戢艷瓊 羅娟 路玲莉 張秋芳

中圖分類號 R541；R932 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）03-0427-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.03.29

摘 要 目的：了解抗心力衰竭中藥活性成分的藥效基礎(chǔ)及其作用機(jī)制，為促進(jìn)中藥活性成分的合理利用及開發(fā)提供參考。方法：以“中藥活性成分”“心力衰竭”“作用機(jī)制”“心功能”“心肌重構(gòu)”“Chinese medicine”“Heart failure”“Component”“Heart function”“Remodelling”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2010年1月-2018年9月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對抗心力衰竭中藥活性成分的藥效基礎(chǔ)及其作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)和論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)389篇，其中有效文獻(xiàn)61篇?？剐牧λソ叩闹兴幓钚猿煞钟悬S酮類（葛根素、淫羊藿苷、木犀草素等）、皂苷類（人參皂苷、三七總皂苷、黃芪甲苷等）、酚酸類（丹酚酸A、丹酚酸B、姜黃素等）、生物堿類（小檗堿、川芎嗪等）、多糖類（黃芪多糖、枸杞多糖等）等，其作用機(jī)制包括減少心肌纖維化、抑制心肌肥大、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞再生、改善心肌組織微循環(huán)、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌重構(gòu)、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、保護(hù)心肌收縮功能、減弱心肌損傷等；目前，抗心力衰竭的中藥活性成分在應(yīng)用上存在體內(nèi)吸收率不高、血藥濃度過低的局限性，研究者應(yīng)利用現(xiàn)代技術(shù)優(yōu)化中藥活性成分的藥效結(jié)構(gòu)，并深入研究其作用機(jī)制，將有利于中藥活性成分的合理利用與研發(fā)。

關(guān)鍵詞 中藥活性成分；心力衰竭；藥效基礎(chǔ)；作用機(jī)制

心力衰竭可引起患者在休息或應(yīng)激狀態(tài)下心輸出量減少和心內(nèi)壓增高，是很多心血管疾病不可避免的結(jié)局，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前，對心力衰竭的治療從早期改變血流動(dòng)力學(xué)的方式轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍π募≈貥?gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌的治療模式，聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿藥、周圍血管擴(kuò)張藥、強(qiáng)心藥及抑制心肌纖維化的藥物進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)范治療后，其發(fā)病率與病死率均有所下降[2]。盡管如此，心力衰竭患者年平均存活率仍僅為35%左右[3]，且長期使用現(xiàn)有藥物治療存在著諸多不良反應(yīng)，如水電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌紊亂等，導(dǎo)致其應(yīng)用在一定程度上受到限制[4]。相關(guān)研究表明，中藥治療心力衰竭的毒副作用較小，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景[3，5-6]。因此，筆者以“中藥活性成分”“心力衰竭”“作用機(jī)制”“心功能”“心肌重構(gòu)”“Chinese medicine”“Heart failure”“Component”“Heart function”“Remodelling”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2010年1月-2018年9月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)389篇，其中有效文獻(xiàn)61篇。現(xiàn)對抗心力衰竭中藥活性成分的藥效基礎(chǔ)及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為中藥活性成分的合理利用及開發(fā)提供參考。

1 抗心力衰竭的中藥黃酮類活性成分

1.1 葛根素

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[7]，葛根素可通過抑制鈉離子通道和L-型鈣離子通道、活化線粒體腺苷三磷酸（ATP）敏感型鉀離子通道減少豚鼠和大鼠的心肌缺血及心律失常，保護(hù)心肌細(xì)胞。在腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)復(fù)制的心肌肥大大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，葛根素可通過上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2），下調(diào)Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Keap1）及其下游的血紅素氧合酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等減少心肌纖維化[8]；在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥大大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，葛根素可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和核因子κB（NF-κB）通路抑制心肌肥大[9-11]；在缺血性心力衰竭大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，葛根素可顯著促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，改善心肌組織的微循環(huán)[12]。

1.2 淫羊藿苷

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，淫羊藿苷可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2/9的活性減少膠原蛋白新生成，抑制心肌細(xì)胞的凋亡，從而改善充血性心力衰竭模型大鼠左心室功能障礙和心室重構(gòu)。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可顯著抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）誘導(dǎo)劑衣霉素誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞的凋亡，其作用機(jī)制主要包括通過抑制葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、GRP94和C/EBP同源蛋白（CHOP）等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）的活性，減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生，降低線粒體膜電位，從而減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過度導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷[15]。

1.3 木犀草素

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[16]，木犀草素可顯著改善心肌梗死模型大鼠的心臟功能，降低心肌梗死后心肌酶和炎癥標(biāo)志物的釋放，上調(diào)自噬并改善線粒體的生物合成。在糖尿病伴心功能異常模型大鼠中，木犀草素可減少心肌氧化應(yīng)激并增強(qiáng)心功能[17]。在其他心力衰竭模型大鼠中還發(fā)現(xiàn)，木犀草素可促進(jìn)肌漿網(wǎng)鈣ATP酶2α（SERCA2α）的表達(dá)，改善心肌收縮與舒張功能[18]。

2 抗心力衰竭的中藥皂苷類活性成分

2.1 人參皂苷

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[19-21]，人參皂苷Rb1可增加心力衰竭模型大鼠的左心室收縮壓（LVSP）和左心室內(nèi)壓最大上升和下降速率（±dp/dtmax），降低左心室舒張末期壓力（LVEDP）及心肌間質(zhì)膠原的含量，并減輕心室重構(gòu)；其改善心力衰竭的作用機(jī)制可能與抑制細(xì)胞骨架重組蛋白（Rho蛋白激酶）和磷脂酰肌醇3-激酶/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/mTOR）活性等有關(guān)。在缺血再灌注（I/R）心肌損傷模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re可增加心肌細(xì)胞的存活率，保護(hù)心肌的收縮功能，其作用機(jī)制可能是通過上調(diào)Nrf2、谷胱甘肽半胱氨酸連接酶催化亞基（GCLC）和調(diào)節(jié)亞基（GCLM）的表達(dá)減弱心肌損傷[22]。另有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，給缺血性心肌損傷大鼠模型注射益氣復(fù)脈注射液（主要成分為人參皂苷Re），可降低其血清中乳酸脫氫酶（LDH）、肌酐激酶（CK）、心肌羥脯氨酸的含量，并改善模型大鼠的左心室功能[23]。

2.2 三七總皂苷

在I/R心肌損傷模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可通過抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)酶的凋亡保護(hù)其心肌功能[24]；在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌損傷模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可增加抗纖維化微小RNA（microRNA）表達(dá)，減少膠原蛋白1a1、膠原蛋白1a2，、膠原蛋白3a1的表達(dá)等，從而減少心肌纖維化[25]。孫紅丹等[26]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷與丹皮酚聯(lián)用，可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞的生長。

2.3 黃芪甲苷

Ji Y等[27]向心力衰竭模型大鼠連續(xù)灌胃黃芪甲苷4周后發(fā)現(xiàn)，大鼠心房早期與晚期充盈峰速度比（E/A）和 -dp/dt顯著增加，蛋白激酶Cα（PKCα）和鈣離子敏感受體的表達(dá)升高，并恢復(fù)SERCA2α的活性，表明黃芪甲苷可通過恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)而促進(jìn)心臟舒張功能的恢復(fù)。Dong Z等[28]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷不僅能改善慢性心力衰竭模型大鼠心功能與心肌重構(gòu)，增加過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）及PPARα靶點(diǎn)基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸β氧化酶活性的恢復(fù)，還可改善線粒體的功能，增加ATP的產(chǎn)生。黃芪甲苷可以通過抑制炎癥小體NLRP3、白細(xì)胞介素18（IL-18）及IL-6的表達(dá)，減少原代心肌細(xì)胞的纖維化，從而保護(hù)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的心肌損傷模型大鼠[29-30]。在另外一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)[31]，黃芪甲苷可通過抑制Toll樣受體4（TLR4）途徑，保護(hù)大鼠I/R心肌損傷。

3 抗心力衰竭的中藥酚酸類活性成分

3.1 丹酚酸A

丹酚酸A（Salvianolic acid A，SAA）主要來源于丹參，是水溶性物質(zhì)，具有抗炎、抗氧化等作用，可以保護(hù)I/R損傷的心肌細(xì)胞[32-33]。相關(guān)研究表明[34]，SAA可降低心肌細(xì)胞LDH的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，減少心肌梗死面積（MIA），并通過抑制雙特異性磷酸酶2（DUSP2）介導(dǎo)的c-Jun氨基末端激酶（JNK）去磷酸化和激活DUSP4/16介導(dǎo)的ERK1/2磷酸化來發(fā)揮對I/R損傷的保護(hù)作用。SAA可增強(qiáng)線粒體的膜穩(wěn)定性，并上調(diào)PPAR協(xié)同刺激因子1α（PGC-1α）促進(jìn)線粒體的生物合成，從而減輕抗急性淋巴細(xì)胞白血病藥物（如三氧化二砷、阿霉素）引起的心臟毒性[35]。張雪等[36]采用多靶點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)（PK-PD）結(jié)合模型整體評價(jià)SAA對缺血性心力衰竭模型大鼠的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)灌胃4周后，SAA可改善腦鈉肽（BNP）、丙二醛、血管緊張素等指標(biāo)，從而保護(hù)缺血性心力衰竭。另有研究表明[37]，SAA可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性、心肌成纖維細(xì)胞的遷移和分化及細(xì)胞內(nèi)黏附因子和IL-6的分泌，從而抑制自發(fā)性高血壓大鼠的心肌纖維化，并減輕心肌細(xì)胞的重構(gòu)。

3.2 丹酚酸B

有研究發(fā)現(xiàn)[38]，丹酚酸B（Salvianolic acid B，SAB）可抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1途徑，保護(hù)心肌組織線粒體和細(xì)胞核的完整性，還可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在心力衰竭模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，SAB可抑制ERK1/2的Thr202/Tyr204位點(diǎn)的磷酸化和鋅指轉(zhuǎn)錄因子GATA4、BNP的表達(dá)，從而顯著改善心力衰竭模型大鼠的心功能和心肌重構(gòu)[39]。

3.3 姜黃素

姜黃素具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、減輕心肌細(xì)胞纖維化及抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用[40-41]。在心肌梗死模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可下調(diào)心肌梗死后沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）的表達(dá)，推測SIRT1的激活可能是姜黃素介導(dǎo)心肌保護(hù)作用的靶點(diǎn)[42]；在慢性心力衰竭家兔模型中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)灌胃姜黃素10周，可增加家兔左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室壁縮短分?jǐn)?shù)等心功能指標(biāo)，并減少其心肌纖維化和心肌肥大，其作用機(jī)制可能與上調(diào)細(xì)胞增殖的負(fù)性調(diào)控因子相關(guān)蛋白3（DDK3）的表達(dá)，并降低其下游p38、JNK及凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）的表達(dá)有關(guān)[43]。

4 抗心力衰竭的中藥生物堿類活性成分

4.1 小檗堿

小檗堿又被稱作為黃連素，是從中藥黃連中分離出的異喹啉類生物堿，常被作為抗菌藥而用于治療胃腸道感染，對心血管疾病也具有治療作用[44]。小檗堿可以活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶（PI3K-Akt-eNOS）信號通路，發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡作用，從而改善I/R心肌損傷[45]。小檗堿也可以通過調(diào)節(jié)Notch同型物1/Hest1-10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因/蛋白激酶B（Notch1/Hes1-PTEN/Akt）信號通路來減輕I/R心肌損傷[46]。在心肌梗死模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，小檗堿可促進(jìn)自噬，減弱心肌梗死后左心室重構(gòu)和心臟功能障礙，其潛在的作用機(jī)制可能是通過抑制p38MAPK信號通路和活化磷酸Akt信號通路的傳導(dǎo)途徑來增強(qiáng)自噬[47]。

4.2 川芎嗪

川芎嗪，化合物名稱為2，3，5，6-四甲基吡嗪，來自中藥川芎，具有抗血小板聚集、抗心肌損傷、改善微循環(huán)、阻斷鈣通道的作用[48]。在I/R心肌損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可通過PI3K/Akt途徑發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡的作用，并可增加一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化，促進(jìn)一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，從而改善模型大鼠的心功能[49]。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的新生大鼠心肌肥大模型中發(fā)現(xiàn)，川芎嗪也可通過降低鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)，改善新生大鼠心肌肥大[50]。

5 抗心力衰竭的中藥多糖類活性成分

5.1 黃芪多糖

黃芪多糖（Astragalus polysacharin，APS）可增加血漿和組織中環(huán)磷酸腺苷（cGMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cAMP）水平，促進(jìn)免疫應(yīng)答，具有抗炎、抗氧化、保護(hù)血管的作用[51]。在異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的心肌肥大模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α/PPARγ共激活因子1α（TNF-β/PGC-1α）信號傳導(dǎo)途徑，減弱模型大鼠的心肌肥大，也可以通過抑制Ca2+介導(dǎo)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/核因子激活T細(xì)胞C3（NFATC3）和鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）活性來發(fā)揮其抗心肌肥大的作用[52-53]。在自發(fā)性高血壓大鼠及阿霉素誘導(dǎo)的心力衰竭模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可上調(diào)抗凋亡基因和抗心肌纖維化蛋白PPAR-γ的表達(dá)，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的表達(dá)，從而改善大鼠的心力衰竭[54-55]。

5.2 枸杞多糖

枸杞多糖主要來自于中藥枸杞，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[56]，枸杞多糖可以通過顯著降低I/R心肌損傷大鼠LDH及心肌促凋亡基因Bax的表達(dá)，增加Na+-K+ -ATP酶和Ca2+-ATP酶活性，減少大鼠心肌細(xì)胞凋亡。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖灌胃30 d后，可顯著降低血清中心肌損傷標(biāo)志酶心肌肌鈣蛋白（cTn-1）的表達(dá)，改善大鼠心室收縮與舒張功能[57]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[58]，microRNA-1與心功能及心力衰竭密切相關(guān)，microRNA-1過表達(dá)可使心臟收縮與舒張功能受損，心臟結(jié)構(gòu)改變，從而使心臟疾病進(jìn)展為心力衰竭；而枸杞多糖可抑制microRNA-1的表達(dá)，改善因microRNA-1過表達(dá)導(dǎo)致的大鼠心功能與心肌重構(gòu)。

6 抗心力衰竭的其他中藥活性成分

五味子是一種傳統(tǒng)中藥，近年來，五味子活性成分在治療心血管疾病如高血壓、心肌梗死等方面顯示出潛在的藥用價(jià)值[59]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[60]，五味子乙素可通過降低促凋亡基因Bax的表達(dá)，下調(diào)凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）的活性，上調(diào)淋巴細(xì)胞瘤2（Bcl-2）基因的活性，發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡作用；五味子乙素還可降低心肌梗死后的死亡率，延緩心肌梗死后心肌重構(gòu)的進(jìn)展，改善其心功能指標(biāo)。

銀杏葉活性成分具有提高血管舒縮功能、降低血細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用、抑制血小板活化、降低血脂水平、保護(hù)缺血心肌的作用；銀杏葉活性成分一方面可上調(diào)膽堿能受體M2表達(dá)，下調(diào)腎上腺素能受體β1表達(dá)，減少eNOS損傷及病理性心肌重構(gòu)，從而促進(jìn)大鼠心力衰竭心功能的改善；另外一方面，還可恢復(fù)脂肪酸代謝、神經(jīng)鞘脂代謝、磷脂和甘油酯代謝、氨基酸代謝，從而改善能量代謝，實(shí)現(xiàn)對心肌缺血的保護(hù)作用[61]。

7 結(jié)語

中藥有效活性成分可通過減少心肌纖維化、抑制心肌肥大、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞再生、改善心肌組織微循環(huán)、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌重構(gòu)、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、保護(hù)心肌收縮功能、減弱心肌損傷等多種作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)對心力衰竭的改善作用，且對多種心血管疾病具有干預(yù)作用，從而減少或延緩其進(jìn)展為心力衰竭的進(jìn)程。中藥活性成分用于治療心力衰竭具有廣闊的前景，但也有不可忽視的應(yīng)用局限性，如部分中藥活性成分在動(dòng)物體內(nèi)的吸收率不高，使得血藥濃度過低而作用效果不明顯；部分中藥活性成分復(fù)雜，作用機(jī)制不明確，相關(guān)藥理作用研究只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺少臨床應(yīng)用；因此，深入研究抗心力衰竭中藥活性成分的作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制，優(yōu)化中藥活性成分的藥效結(jié)構(gòu)，改變載藥方式等，將為研發(fā)更加安全、有效的治療心力衰竭的新型藥物提供新方向與新思路。

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（收稿日期：2018-07-03 修回日期：2018-12-18）

（編輯：唐曉蓮）