申琦 李年蘇 梁毅

中圖分類(lèi)號(hào) R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）22-3035-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.03

摘 要 目的：為進(jìn)一步完善我國(guó)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）合規(guī)檢查信息及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)提供參考。方法：匯總中美兩國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)相關(guān)網(wǎng)站上關(guān)于藥品GMP合規(guī)檢查的相關(guān)信息，從檢查報(bào)告格式及內(nèi)容、年度報(bào)告和數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)等方面進(jìn)行比較分析，對(duì)我國(guó)藥品檢查信息及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的完善提出建議。結(jié)果與結(jié)論：我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的合規(guī)檢查信息及數(shù)據(jù)庫(kù)功能與美國(guó)FDA相比存在較大差距。對(duì)于藥品GMP合規(guī)檢查信息，美國(guó)FDA建有比較專(zhuān)門(mén)的數(shù)據(jù)庫(kù)，并具有高級(jí)檢索功能，便于公眾使用檢索信息;而目前我國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)專(zhuān)欄并不完善，只能按序?yàn)g覽，幾乎不具備檢索功能，并非真正意義上的信息數(shù)據(jù)庫(kù)。美國(guó)FDA在藥品GMP合規(guī)檢查信息內(nèi)容中，對(duì)缺陷的闡述、給企業(yè)提供的建議或幫助及關(guān)鍵數(shù)據(jù)的保密等措施都較為科學(xué)和人性化，且公布較為及時(shí);而我國(guó)食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布的與藥品GMP合規(guī)檢查相關(guān)的飛行/跟蹤檢查通報(bào)內(nèi)容詳細(xì)程度略差，缺陷歸類(lèi)劃分不明晰，從檢查結(jié)束到通報(bào)發(fā)布的周期較長(zhǎng)。建議我國(guó)藥品GMP合規(guī)檢查信息及數(shù)據(jù)庫(kù)功能應(yīng)從擴(kuò)大藥品GMP檢查信息收錄種類(lèi)及范圍、完善檢索功能、提供數(shù)據(jù)庫(kù)配套使用說(shuō)明書(shū)、細(xì)化報(bào)告內(nèi)容等方面進(jìn)行完善。

關(guān)鍵詞 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范;合規(guī)檢查;信息;數(shù)據(jù)庫(kù);中國(guó);美國(guó);比較

Comparison Study of Drug GMP Compliance Inspection Information and Its Database between China and America

SHEN Qi，LI Niansu，LIANG Yi（School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide reference for further improving Chinas Good Manufacturing Practice （GMP） compliance inspection information and the construction of related database. METHODS： The relevant information on drug GMP compliance inspections from the websites of drug administration departments in China and America were collected， compared and analyzed from the aspects of the format and content of inspection report， annual report and database construction. The suggestions were put forward for the improvement of Chinas drug inspection information and related databases. RESULTS & CONCLUSIONS： There was a large gap in the compliance inspection information and database functions between China NMPA and US FDA. For the drug GMP compliance inspection information， US FDA had established a special database to facilitate the public to use the search information， and had advanced search capabilities. At present， the database in China was not perfect and not a true meaningful database. It can only be browsed in order， and had almost no search function. In the content of drug GMP compliance inspection information， US FDA had made scientific and humanized measures for the description of defects， the advice or assistance provided to enterprises， and the confidentiality of key data， and the publication was timely. The details of the flight/tracking inspection notifications related to drug GMP compliance inspection issued by China CFDI were slightly poorer， and the classification of defects was not clear. The period from the end of the inspection to the release of the notification was longer. It is suggested that Chinas drug GMP compliance inspection information and database functions should be improved from expanding the types and scope of GMP inspection information， improving the search function， and providing database instruction manual and refining the report content.

KEYWORDS ? Good Manufacturing Practice; Compliance inspection; Information; Database; China; America; Comparison

目前，我國(guó)《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（Good Manufactu- ring Practice，GMP）合規(guī)檢查信息主要由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）食品藥品審核查驗(yàn)中心（Center for Food and Drug Inspection of NMPA，CFDI）予以公示[1]。但是該網(wǎng)站公示信息僅起到告知作用，公眾無(wú)法深入地對(duì)其信息進(jìn)行獲取并進(jìn)一步研究。而美國(guó)在GMP合規(guī)檢查信息公布以及數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)和使用方面的經(jīng)驗(yàn)較為豐富，故筆者通過(guò)查詢(xún)中美兩國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)發(fā)布的相關(guān)檢查信息及數(shù)據(jù)庫(kù)，從檢查報(bào)告格式及內(nèi)容、年度報(bào)告和數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)等3個(gè)方面進(jìn)行比較分析，旨在為完善我國(guó)藥品GMP合規(guī)檢查信息及數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)提供借鑒。

1 美國(guó)藥品GMP合規(guī)檢查信息及數(shù)據(jù)庫(kù)

美國(guó)藥品GMP合規(guī)檢查主要由FDA的法律事務(wù)辦公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）負(fù)責(zé)[2]，信息的公布通常會(huì)聯(lián)合藥品評(píng)審和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）或生物制品評(píng)審和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）。美國(guó)《信息自由化法案》（Freedom of information Act）中要求FDA相關(guān)部門(mén)網(wǎng)站的“電子閱覽室（Electronic reading rooms）”欄目必須向公眾開(kāi)放并定期回復(fù)相關(guān)信息，同時(shí)應(yīng)具備電子搜索和索引功能[3-5]。FDA的藥品GMP合規(guī)檢查相關(guān)信息即收錄于CDER、CBER和ORA的“電子閱覽室”欄目中，其中最重要的檢查信息是現(xiàn)場(chǎng)觀(guān)察/缺陷報(bào)告（483 inspectional observations from FDA，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“483報(bào)告”）和警告信（Warning letter）。

1.1 483報(bào)告

483報(bào)告是FDA在對(duì)食品、藥品、醫(yī)療器械和獸藥等生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，依據(jù)相應(yīng)規(guī)程把不符合GMP要求的內(nèi)容按FDA文件系統(tǒng)中第483號(hào)表格的形式給出的報(bào)告[6]。由于483報(bào)告涉及領(lǐng)域較廣，本研究只選擇ORA“電子閱覽室”中與藥品相關(guān)的483報(bào)告進(jìn)行檢索和示例分析。

1.1.1 483報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)介紹及近年美國(guó)483報(bào)告數(shù)量統(tǒng)計(jì) ORA的“電子閱覽室”僅提供關(guān)鍵詞檢索和記錄類(lèi)型檢索，檢索結(jié)果以表格的形式予以呈現(xiàn)[4]（如圖1所示）。該表格包含記錄日期、FDA標(biāo)識(shí)（FDA establishment identifier，F(xiàn)EI）號(hào)、公司名稱(chēng)、記錄類(lèi)型、狀態(tài)、企業(yè)類(lèi)型和發(fā)布日期等7項(xiàng)內(nèi)容，并可實(shí)現(xiàn)正序、倒序或同類(lèi)排序功能，其中“記錄類(lèi)型”一欄可以點(diǎn)擊查看該條記錄下的詳細(xì)報(bào)告內(nèi)容;此外，頁(yè)面還可顯示篩選功能的自動(dòng)計(jì)數(shù)結(jié)果。盡管ORA的“電子閱覽室”具備高級(jí)檢索功能，但此功能尚不夠全面，例如無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)某一固定時(shí)間段信息的篩選。

經(jīng)檢索，2012-2018年，ORA“電子閱覽室”欄目共收錄了483報(bào)告807條，其中與人用藥品或原料藥生產(chǎn)相關(guān)的記錄共507條，占62.83%。2012-2018年ORA“電子閱覽室”欄目中483報(bào)告數(shù)量統(tǒng)計(jì)見(jiàn)圖2。由圖2可以看出，無(wú)論是483報(bào)告總數(shù)還是人用藥品或原料藥生產(chǎn)相關(guān)報(bào)告的數(shù)量，均基本呈逐年上升趨勢(shì)。

1.1.2 483報(bào)告格式及內(nèi)容 483表格主要分為3個(gè)部分，即檢查基礎(chǔ)信息、報(bào)告內(nèi)容相關(guān)說(shuō)明和具體觀(guān)察內(nèi)容[7]（如圖3所示）。第1項(xiàng)內(nèi)容是檢查基礎(chǔ)信息，一般在首頁(yè)中展示，內(nèi)容包括執(zhí)行此次檢查的行政部門(mén)的相關(guān)信息（如FDA地方辦公室的地址及聯(lián)系方式），執(zhí)行檢查的起止時(shí)間，F(xiàn)EI號(hào)，報(bào)告簽收人及其職務(wù)，檢查員，發(fā)布日期，接受檢查企業(yè)的名稱(chēng)、地址、所在城市以及接受此次檢查的藥物或其原料藥的劑型或種類(lèi)。第2項(xiàng)內(nèi)容是報(bào)告內(nèi)容相關(guān)說(shuō)明，報(bào)告一般會(huì)就此次檢查時(shí)的相關(guān)問(wèn)題作出說(shuō)明，例如“下述觀(guān)察內(nèi)容僅僅是FDA檢查員在檢查時(shí)的個(gè)人意見(jiàn)，不代表FDA最終合規(guī)裁定結(jié)果。如企業(yè)對(duì)觀(guān)察到的缺陷條款不同意，或者針對(duì)缺陷進(jìn)行了改進(jìn)或計(jì)劃改進(jìn)，在此期間可以與FDA檢查員進(jìn)行溝通或向FDA地方辦公室提交材料”。第3項(xiàng)內(nèi)容是檢查中的具體觀(guān)察內(nèi)容，也是報(bào)告的核心內(nèi)容，其對(duì)于檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)的描述，整體上是分級(jí)進(jìn)行的，主要分為3個(gè)等級(jí)，即關(guān)鍵缺陷、重大缺陷和其他（或次要）缺陷。關(guān)鍵缺陷是指該缺陷已經(jīng)產(chǎn)生并導(dǎo)致企業(yè)生產(chǎn)有很大的風(fēng)險(xiǎn)，如無(wú)菌生產(chǎn)企業(yè)缺乏滅菌驗(yàn)證;重大缺陷是非關(guān)鍵缺陷，包含嚴(yán)重背離GMP或嚴(yán)重背離生產(chǎn)許可證的條款、未履行批放行標(biāo)準(zhǔn)程序和授權(quán)人未履行法律責(zé)任等情形中的一種或多種;其他缺陷則是指該缺陷無(wú)法分類(lèi)為關(guān)鍵或重大缺陷，但是已明確違反GMP要求，例如到期日未校正設(shè)備等。部分483報(bào)告還會(huì)依據(jù)《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》21條211部分（Code of Federal Regulations， Title 21：Parts 211，21 CFR 211）動(dòng)態(tài)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Current Good Manufacturing Practice，cGMP）相關(guān)內(nèi)容以及其他相關(guān)藥品生產(chǎn)檢查合規(guī)文件中對(duì)藥品生產(chǎn)系統(tǒng)建議的分類(lèi)，將檢查中發(fā)現(xiàn)的具體缺陷項(xiàng)歸為六大系統(tǒng)，即質(zhì)量系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、廠(chǎng)房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、包裝與貼簽系統(tǒng)[7]，并分條闡述具體缺陷內(nèi)容，必要時(shí)根據(jù)企業(yè)生產(chǎn)實(shí)際舉例。而在舉例闡述時(shí)，若涉及企業(yè)生產(chǎn)和檢驗(yàn)等過(guò)程的關(guān)鍵工藝參數(shù)和數(shù)據(jù)等，均采用涂抹方式予以隱藏。此外，企業(yè)應(yīng)在收到該報(bào)告后的15個(gè)工作日內(nèi)，進(jìn)行整改或擬定整改計(jì)劃并回復(fù)FDA。

1.2 警告信

警告信是FDA用來(lái)告知被檢查企業(yè)或個(gè)人存在違反《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，F(xiàn)D & C Act）情況的信件。FDA中央或地區(qū)辦公室審核檢查員提交企業(yè)調(diào)查報(bào)告（Establishment investigation report，EIR）后，如發(fā)現(xiàn)企業(yè)有不符合GMP的地方并需要官方采取控制措施時(shí)，往往會(huì)向企業(yè)簽發(fā)警告信，并在信中提出整改要求，這是FDA采取官方控制措施前的最后溝通途徑[8]。企業(yè)應(yīng)在收到警告信后的15個(gè)工作日內(nèi)，對(duì)其中的觀(guān)察項(xiàng)進(jìn)行整改或擬定整改計(jì)劃，并及時(shí)向FDA回復(fù);若不采取措施，F(xiàn)DA將會(huì)采取沒(méi)收藥品、禁止生產(chǎn)和提起公訴等制裁措施。

1.2.1 警告信數(shù)據(jù)庫(kù)介紹及近年美國(guó)警告信數(shù)量統(tǒng)計(jì) 美國(guó)FDA的警告信發(fā)布在FDA信息自由辦公室（Freedom of Information）的網(wǎng)站上。該網(wǎng)站警告信檢索的方式分為兩種：按時(shí)間檢索和按關(guān)鍵詞檢索，同時(shí)具有分類(lèi)檢索導(dǎo)出功能[9]。按時(shí)間檢索是指按警告信的發(fā)布時(shí)間（年份）檢索，網(wǎng)站會(huì)實(shí)時(shí)更新，以年為單位形成警告信匯總表。目前該數(shù)據(jù)庫(kù)中最早的警告信發(fā)布于2005年。按關(guān)鍵詞檢索除一般以關(guān)鍵詞進(jìn)行的簡(jiǎn)單檢索外，該網(wǎng)頁(yè)還提供按公司名稱(chēng)、發(fā)布時(shí)間（或時(shí)間段）、發(fā)布警告信的部門(mén)以及警告信主題等高級(jí)檢索功能，詳見(jiàn)圖4。

筆者嘗試按年份檢索2013-2018年共6年的數(shù)據(jù)，結(jié)果共檢索得到3 708條信息。其中，CDER、CBER和ORA作為藥品審評(píng)和檢查的主要部門(mén)共發(fā)布警告信403條，占10.87%;與藥品GMP合規(guī)檢查相關(guān)的警告信共計(jì)1 100條，占29.67%。從CDER單個(gè)部門(mén)來(lái)看，6年中共發(fā)布381條信息，其中cGMP合規(guī)檢查相關(guān)的警告信有222條，占CDER所發(fā)布警告信總數(shù)的58.27%，詳見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，盡管FDA發(fā)布的警告信數(shù)量總體呈逐年下降趨勢(shì)，但由CDER發(fā)布的數(shù)量卻逐年增加，且藥品cGMP合規(guī)檢查方面的警告信數(shù)量總體亦逐年上升，近年甚至占比過(guò)半。

1.2.2 警告信格式及內(nèi)容 警告信是以信件的形式向受警告企業(yè)簽發(fā)的，一般會(huì)在信件內(nèi)容開(kāi)始前注明受警告企業(yè)的相關(guān)信息（如通信地址、聯(lián)系人信息等），在正文結(jié)束后給出FDA相關(guān)部門(mén)的聯(lián)系方式等;而正文內(nèi)容大致可分為4個(gè)部分：檢查事實(shí)與違法情況的說(shuō)明、不符合法規(guī)要求的具體情況描述、咨詢(xún)建議、最終結(jié)論（如圖5所示）。第1部分對(duì)檢查事實(shí)與違法情況的說(shuō)明包括告知被檢查企業(yè)地址、時(shí)間和其違返的法律、文件的相關(guān)條款。第2部分是對(duì)企業(yè)不符合法規(guī)要求的具體情況描述，這也是警告信中最主要的部分，占比最大。與483報(bào)告的相關(guān)內(nèi)容類(lèi)似，警告信分條列舉違法事實(shí)并進(jìn)行說(shuō)明，包括：概述企業(yè)違規(guī)之處，并告知其不符合21 CFR 210 & 211的具體條款;具體闡述違規(guī)事實(shí)，必要時(shí)舉例說(shuō)明;告知企業(yè)先前答復(fù)內(nèi)容不充分，缺少哪些文件或證明材料的支撐，或在回復(fù)此警告信時(shí)應(yīng)當(dāng)再提交哪些文件或證明材料。第3部分建議聘用有資質(zhì)的顧問(wèn)或?qū)＜襾?lái)協(xié)助受警告的企業(yè)，全方面處理和改進(jìn)缺陷以使其滿(mǎn)足cGMP要求。第4部分為最終結(jié)論，并提醒企業(yè)注意FDA在警告信中指出的缺陷項(xiàng)并非全部不合格信息，建議企業(yè)應(yīng)徹底自檢，篩查所有隱患并采取措施;與此同時(shí)，企業(yè)在糾正所有違規(guī)行為或滿(mǎn)足cGMP要求前，F(xiàn)DA會(huì)對(duì)企業(yè)采取適當(dāng)?shù)尼槍?duì)性控制措施，例如拒絕批準(zhǔn)該企業(yè)所有新的申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)等。企業(yè)應(yīng)在15個(gè)工作日內(nèi)以書(shū)面形式回復(fù)，例如說(shuō)明將采用何種措施糾正及防止問(wèn)題再次發(fā)生;倘若不能完成，需說(shuō)明原因并給出計(jì)劃。

1.3 美國(guó)FDA對(duì)483報(bào)告的內(nèi)容統(tǒng)計(jì)

除日常發(fā)布483報(bào)告和警告信外，美國(guó)FDA還會(huì)向調(diào)查員或檢查員提供相關(guān)信息，如一些手冊(cè)、指南和其他參考內(nèi)容（包括FDA使用的表格、桔皮書(shū)以及監(jiān)管信息）等來(lái)幫助其開(kāi)展日常檢查活動(dòng)。其中有一項(xiàng)特別值得關(guān)注，即FDA對(duì)其各財(cái)政年（上一年10月1日至下一年9月30日）483報(bào)告的統(tǒng)計(jì)，主要統(tǒng)計(jì)報(bào)告內(nèi)藥品、醫(yī)療器械等眾多領(lǐng)域各類(lèi)觀(guān)察項(xiàng)目被提及的頻次。筆者嘗試檢索了2013-2018年共6個(gè)FDA財(cái)政年（即2012年10月1日-2018年9月30日）人用藥品或原料藥生產(chǎn)相關(guān)的483報(bào)告的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，共檢索到4 114條信息，占所有483報(bào)告相關(guān)信息的14.1%，詳見(jiàn)表2。483報(bào)告內(nèi)容統(tǒng)計(jì)匯總表的內(nèi)容包括缺陷項(xiàng)及其詳細(xì)內(nèi)容，同時(shí)指出該缺陷項(xiàng)的參考依據(jù)，并對(duì)違背此條款的頻數(shù)予以統(tǒng)計(jì)，并按發(fā)生頻次降序排列，以便檢查員能夠清晰地了解到某財(cái)政年度內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)最常出現(xiàn)的問(wèn)題[9]，也為企業(yè)自檢提供了重點(diǎn)和方向，詳見(jiàn)圖6。

2 我國(guó)藥品GMP合規(guī)檢查信息及數(shù)據(jù)庫(kù)

我國(guó)藥品、醫(yī)療器械和化妝品的安全監(jiān)督、標(biāo)準(zhǔn)制定、審評(píng)審批、質(zhì)量管理和上市后風(fēng)險(xiǎn)管理等主要由NMPA負(fù)責(zé);藥品GMP檢查主要由其直屬單位CFDI承擔(dān)，內(nèi)容包括藥品GMP認(rèn)證公告、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)檢查、境外檢查和飛行/跟蹤檢查[1]。關(guān)于藥品GMP認(rèn)證公告，CFDI網(wǎng)站有專(zhuān)門(mén)的數(shù)據(jù)庫(kù)，提供按企業(yè)名稱(chēng)、所屬省份、證書(shū)編號(hào)、認(rèn)證范圍、所屬城市和公告號(hào)等6類(lèi)關(guān)鍵詞檢索，檢索結(jié)果包含企業(yè)及其認(rèn)證的基本信息，但缺少相關(guān)鏈接，無(wú)法查看具體的認(rèn)證和公告內(nèi)容，相關(guān)示例見(jiàn)圖7。關(guān)于藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)檢查結(jié)果，該網(wǎng)站也有專(zhuān)門(mén)的數(shù)據(jù)庫(kù)，提供按受理編號(hào)、企業(yè)名稱(chēng)和日期等3類(lèi)檢索，但與藥品GMP認(rèn)證公告一樣，也缺少相關(guān)鏈接，無(wú)法查看詳細(xì)的現(xiàn)場(chǎng)檢查情況，相關(guān)示例見(jiàn)圖8。境外檢查結(jié)果一般為簡(jiǎn)單通知或公告，不涉及藥品GMP合規(guī)檢查的相關(guān)信息。對(duì)飛行/跟蹤檢查涉及的藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、流通等領(lǐng)域，CFDI網(wǎng)站將其設(shè)置為專(zhuān)欄，但在專(zhuān)欄中只有一個(gè)檢索框供公眾輸入關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索結(jié)果按照時(shí)間先后由近及遠(yuǎn)排序。盡管該專(zhuān)欄沒(méi)有高級(jí)檢索功能，但可以點(diǎn)擊各條通報(bào)從而獲取飛行/跟蹤檢查結(jié)果的詳細(xì)內(nèi)容。這是我國(guó)唯一可以查看詳細(xì)藥品GMP合規(guī)檢查信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，但目前也僅公示了不合規(guī)信息[10]。此外，個(gè)別?。▍^(qū)、市）也逐漸開(kāi)始公開(kāi)本轄區(qū)內(nèi)的藥品GMP合規(guī)檢查信息，如安徽省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《安徽省藥化生產(chǎn)和特藥經(jīng)營(yíng)日常監(jiān)督檢查信息通告》[11]、江蘇省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)監(jiān)管檢查情況通報(bào)》[12]和北京市市場(chǎng)監(jiān)督管理局發(fā)布的《飛行、專(zhuān)項(xiàng)檢查信息通報(bào)》等[13]。

由于目前可以獲取到飛行/跟蹤檢查這一部分內(nèi)容比較詳細(xì)的信息，因此本研究以此為例進(jìn)行分析。CFDI網(wǎng)站上的首條飛行/跟蹤檢查記錄發(fā)布于2016年;截至2018年12月31日，飛行/跟蹤檢查專(zhuān)欄中共檢索到430條記錄，其中與藥品GMP檢查相關(guān)的有83條（2016年16條、2017年27條、2018年40條），呈逐年上升趨勢(shì)。飛行/跟蹤檢查結(jié)果通報(bào)以表格的形式呈現(xiàn)，主要包括飛行/跟蹤檢查的基本信息、檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題和處理措施。飛行/跟蹤檢查的基本信息涵蓋了企業(yè)名稱(chēng)、生產(chǎn)地址、企業(yè)法定代表人、藥品生產(chǎn)許可證編號(hào)、社會(huì)信用代碼、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人以及檢查單位和事由;檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題以分級(jí)方式進(jìn)行闡述;而處理措施則是指NMPA依據(jù)此次藥品GMP合規(guī)檢查的結(jié)果對(duì)企業(yè)采取的控制措施，通常為責(zé)令所在省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)收回藥品GMP證書(shū)、必要時(shí)責(zé)令召回產(chǎn)品并立案調(diào)查或追究有關(guān)責(zé)任等[14]。

此外，CFDI每年還會(huì)發(fā)布藥品檢查報(bào)告，目前只有2015-2017年的3個(gè)年度報(bào)告。檢查報(bào)告提供中、英文兩種版本，支持在線(xiàn)瀏覽和下載。以2017年度藥品檢查報(bào)告[15]為例，該調(diào)查報(bào)告分為前言、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、藥品GMP跟蹤檢查、藥品飛行檢查、進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、藥品流通檢查和國(guó)外機(jī)構(gòu)藥品GMP觀(guān)察檢查等7個(gè)部分。前言簡(jiǎn)要對(duì)本年度內(nèi)開(kāi)展的檢查及頻次予以匯總，統(tǒng)計(jì)2017年開(kāi)展相關(guān)檢查的頻次等，而藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查等其余6個(gè)部分的檢查內(nèi)容主要分2項(xiàng)進(jìn)行描述：第1項(xiàng)為檢查的基本情況，說(shuō)明該類(lèi)別檢查共執(zhí)行的次數(shù)、檢查通過(guò)/未通過(guò)的比例或各類(lèi)檢查的占比等信息，同時(shí)還會(huì)從不同角度與往年的情況進(jìn)行比較，并以圖表形式表示;第2項(xiàng)為檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題，這在報(bào)告中占比最大，主要是對(duì)本年度該類(lèi)檢查中所發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并將出現(xiàn)頻數(shù)較多的缺陷項(xiàng)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，必要時(shí)進(jìn)行示例，以提醒企業(yè)加強(qiáng)與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)方面的建設(shè)以及自檢力度。

3 中美兩國(guó)藥品GMP合規(guī)檢查相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)及檢查報(bào)告內(nèi)容比較

3.1 藥品GMP合規(guī)檢查相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)比較

ORA的“電子閱覽室”作為美國(guó)FDA專(zhuān)門(mén)的合規(guī)信息數(shù)據(jù)庫(kù)，提供了包括483報(bào)告和警告信在內(nèi)等眾多信息，其在數(shù)據(jù)庫(kù)檢索方面同時(shí)提供簡(jiǎn)單檢索和高級(jí)檢索。簡(jiǎn)單檢索可按年份或在檢索框中輸入關(guān)鍵詞來(lái)檢索，該類(lèi)檢索模式適用于模糊檢索或大范圍檢索，針對(duì)性較弱;而高級(jí)檢索提供多個(gè)檢索關(guān)鍵項(xiàng)，例如企業(yè)名稱(chēng)、發(fā)布日期、發(fā)布機(jī)構(gòu)、主題、回復(fù)信是否已公示和警告信是否已關(guān)閉等，其中有的為輸入框，有的為選擇性檢索框。近兩年，美國(guó)警告信數(shù)據(jù)庫(kù)中與藥品GMP合規(guī)檢查相關(guān)的記錄每年大概有60條，檢索結(jié)果以列表形式呈現(xiàn)并均可鏈接到詳細(xì)信息。

我國(guó)有關(guān)藥品GMP合規(guī)檢查的信息發(fā)布則類(lèi)似于政府通告，公告中僅告知有關(guān)部門(mén)針對(duì)該企業(yè)進(jìn)行了某種檢查，如果檢查不合規(guī)則禁止其在我國(guó)境內(nèi)銷(xiāo)售等。僅有飛行/跟蹤檢查專(zhuān)欄內(nèi)容公示可鏈接檢查細(xì)節(jié)，近兩年平均為每年30條左右，并且其數(shù)據(jù)庫(kù)僅有一個(gè)關(guān)鍵詞檢索框，要求詞匯較為完整、明確，不支持模糊檢索，導(dǎo)致檢索效率低下，且未對(duì)檢索進(jìn)行分類(lèi);同時(shí)，數(shù)據(jù)庫(kù)中的通告以發(fā)布日期由近及遠(yuǎn)排列，并非按列表的形式提取信息的關(guān)鍵內(nèi)容，因此不具備最簡(jiǎn)單的正/倒序或同類(lèi)排列的功能，更不具備針對(duì)性檢索的功能。

二者比較來(lái)看，對(duì)于藥品GMP合規(guī)檢查信息，美國(guó)FDA建有比較專(zhuān)門(mén)的數(shù)據(jù)庫(kù)，便于公眾查看;而目前我國(guó)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)專(zhuān)欄十分不完善，只能按序?yàn)g覽，幾乎不具備檢索功能，并非真正意義上的信息數(shù)據(jù)庫(kù)。

3.2 檢查報(bào)告內(nèi)容比較

美國(guó)FDA發(fā)布的483報(bào)告或警告信最明顯的特點(diǎn)是詳實(shí)。例如，警告信主要分檢查事實(shí)與違法情況的說(shuō)明、不符合法規(guī)要求的具體情況描述、咨詢(xún)建議、最終結(jié)論等4個(gè)部分。其中，第2部分占比最大，F(xiàn)DA分條目、按層級(jí)地對(duì)缺陷內(nèi)容及違法事實(shí)進(jìn)行了詳細(xì)描述，并注明其所違反的具體條款，還會(huì)結(jié)合檢查時(shí)企業(yè)現(xiàn)狀或現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)予以舉例說(shuō)明，論證邏輯明晰，論據(jù)確鑿，信息可讀性強(qiáng);如若涉及到企業(yè)關(guān)鍵信息，則予以抹去或覆蓋以便保護(hù)企業(yè)機(jī)密。此外，其公布較為及時(shí)，多數(shù)可在檢查后1個(gè)月內(nèi)完成。

而我國(guó)CFDI發(fā)布的藥品GMP合規(guī)檢查信息中僅有飛行/跟蹤檢查有具體的信息公示，內(nèi)容較單一。檢查通報(bào)信息主要由基本信息、檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題、處理措施等3個(gè)部分構(gòu)成，其中第2部分占比最大。雖然這部分也分層級(jí)對(duì)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述，但是詳細(xì)程度遠(yuǎn)不及美國(guó)FDA的483報(bào)告或警告信，且僅給出了總的違規(guī)行為（如GMP），并未細(xì)化到單個(gè)條款上，使得通報(bào)內(nèi)容顯得較為籠統(tǒng)，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。雖然有時(shí)也會(huì)舉例說(shuō)明，但特別詳細(xì)的示例中涉及的企業(yè)在生產(chǎn)或檢驗(yàn)方面的相關(guān)參數(shù)未經(jīng)涂抹，存在泄露企業(yè)隱私的風(fēng)險(xiǎn)。另外，從檢查到通報(bào)發(fā)布的周期也較長(zhǎng)。

兩者比較而言，美國(guó)FDA在藥品GMP合規(guī)檢查信息內(nèi)容中對(duì)缺陷的闡述、給企業(yè)提供的建議或幫助以及關(guān)鍵數(shù)據(jù)的保密等措施都較為科學(xué)和人性化，且公布較為及時(shí);而我國(guó)CFDI公示內(nèi)容較少，有詳細(xì)信息的飛行/跟蹤檢查通報(bào)內(nèi)容的詳細(xì)程度與美國(guó)公示的內(nèi)容比較，仍然有一定差距;此外，還存在缺陷歸類(lèi)劃分不明晰、從檢查結(jié)束到通報(bào)發(fā)布的時(shí)間跨度太大等問(wèn)題。

4 對(duì)完善我國(guó)藥品GMP檢查信息數(shù)據(jù)庫(kù)的建議

4.1 擴(kuò)大藥品GMP檢查信息收錄種類(lèi)及范圍

美國(guó)FDA發(fā)布有關(guān)藥品GMP合規(guī)檢查信息的數(shù)據(jù)庫(kù)還包括了其他領(lǐng)域的檢查信息，如藥物非臨床研究管理規(guī)范（Good Laboratory Practice，GLP）、藥品流通質(zhì)量管理規(guī)范（Good Distribution Practice，GDP）等檢查信息;而我國(guó)NMPA所發(fā)布的藥品檢查信息，盡管分為多個(gè)專(zhuān)欄，但只有飛行/跟蹤檢查結(jié)果的信息較為詳細(xì)，存在種類(lèi)較為單一的問(wèn)題。為此，在完善我國(guó)藥品檢查數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，可以考慮搭建整體數(shù)據(jù)庫(kù)或單一數(shù)據(jù)庫(kù)：（1）整體數(shù)據(jù)庫(kù)可從不同的分類(lèi)角度設(shè)置檢查類(lèi)別，并將其全部匯總為一個(gè)整體。例如按地域設(shè)置境內(nèi)、外檢查;按檢查種類(lèi)設(shè)置藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)檢查、有因檢查、計(jì)劃?rùn)z查、GMP認(rèn)證檢查等。（2）單一數(shù)據(jù)庫(kù)則可從檢查的某一方向平行建立若干個(gè)子數(shù)據(jù)庫(kù)。例如分別建立藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）、GLP、GMP、GDP、藥物警戒規(guī)范（Good Pharmacovigilance Practices，GPP）等合規(guī)檢查數(shù)據(jù)庫(kù)，各子數(shù)據(jù)庫(kù)中再包括檢查種類(lèi)、檢查結(jié)果等詳細(xì)信息。

4.2 完善檢索功能

美國(guó)FDA的警告信數(shù)據(jù)庫(kù)支持多種檢索條件的高級(jí)檢索方式，而目前我國(guó)NMPA暫不具備高級(jí)檢索功能。高級(jí)檢索能夠幫助使用者在眾多紛雜的信息中快速篩選所需內(nèi)容，便于對(duì)一類(lèi)或多類(lèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析研究;此外，還可以任意搭配選擇項(xiàng)，對(duì)不同條件的檢查結(jié)果信息進(jìn)行邏輯運(yùn)算。建議我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)在完善藥品GMP合規(guī)檢查數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，一方面要增加檢索方式：首先設(shè)計(jì)高級(jí)檢索功能，對(duì)檢索選擇項(xiàng)進(jìn)行科學(xué)、合理的設(shè)置;其次，檢索結(jié)果盡量采用經(jīng)邏輯運(yùn)算完成后的表格呈現(xiàn)，而非未經(jīng)數(shù)據(jù)處理的內(nèi)容羅列。另一方面，考慮到使用者的直觀(guān)感受，也要有效提高數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索速度和精度。

4.3 提供數(shù)據(jù)庫(kù)配套使用說(shuō)明書(shū)

一個(gè)完備的數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)該具有一份配套的使用說(shuō)明書(shū)，其主要作用是告知使用者在該數(shù)據(jù)庫(kù)中能獲取到哪些信息、數(shù)據(jù)庫(kù)檢索方式、高級(jí)檢索各選項(xiàng)的介紹以及如何選擇數(shù)據(jù)庫(kù)收錄數(shù)據(jù)的起始時(shí)間、數(shù)據(jù)庫(kù)為動(dòng)態(tài)事實(shí)更新還是定期更新等其他更為細(xì)致的內(nèi)容。使用說(shuō)明書(shū)對(duì)于第一次或不經(jīng)常使用該數(shù)據(jù)庫(kù)的使用者來(lái)說(shuō)非常重要，尤其是當(dāng)使用者并非本行業(yè)內(nèi)人士或?yàn)閲?guó)外從業(yè)者時(shí)，說(shuō)明書(shū)可協(xié)助其在短時(shí)間內(nèi)科學(xué)高效地掌握數(shù)據(jù)庫(kù)的使用方法，提升體驗(yàn)感。此外，數(shù)據(jù)庫(kù)還應(yīng)提供中英文雙語(yǔ)互譯或中英文兩個(gè)版本，以便擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫(kù)的使用范圍、增強(qiáng)公眾認(rèn)可度。

4.4 細(xì)化完善檢查報(bào)告內(nèi)容

美國(guó)FDA的483報(bào)告和警告信在給出每一條觀(guān)察項(xiàng)時(shí)，都配有十分詳細(xì)的描述和闡釋?zhuān)覈?guó)發(fā)布的飛行/跟蹤檢查通報(bào)則較為籠統(tǒng)。建議我國(guó)NMPA對(duì)發(fā)布的檢查信息予以完善，增加每項(xiàng)缺陷的違規(guī)行為和判定依據(jù)，一方面可以讓企業(yè)、公眾等了解造成該項(xiàng)或該類(lèi)缺陷的根本原因;另一方面也便于統(tǒng)計(jì)分析缺陷，以量化藥品GMP在各領(lǐng)域的執(zhí)行情況，同時(shí)還為企業(yè)的日常檢查、整改提供了方向。細(xì)化的檢查依據(jù)、詳盡的缺陷說(shuō)明，可以讓發(fā)布的合規(guī)檢查信息更為有理有據(jù)，這是完善我國(guó)醫(yī)藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)的前提，更是提高我國(guó)醫(yī)藥信息國(guó)際影響力的重要基礎(chǔ)。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著醫(yī)藥大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，信息可及性備受公眾關(guān)注。本研究通過(guò)對(duì)中美藥品GMP合規(guī)檢查信息及數(shù)據(jù)庫(kù)的對(duì)比分析，了解到目前我國(guó)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)并不完善，且只能按序?yàn)g覽，幾乎不具備檢索功能，并非真正意義上的信息數(shù)據(jù)庫(kù)。我國(guó)CFDI發(fā)布的與藥品GMP合規(guī)檢查相關(guān)的飛行/跟蹤檢查通報(bào)內(nèi)容詳細(xì)程度略差，缺陷項(xiàng)歸類(lèi)劃分不明晰，從檢查結(jié)束到通報(bào)發(fā)布的時(shí)間跨度大多在數(shù)月以上，周期較長(zhǎng)。建議我國(guó)藥品GMP合規(guī)檢查信息及數(shù)據(jù)庫(kù)功能應(yīng)從內(nèi)容豐富、檢索便捷、配套使用說(shuō)明、細(xì)化報(bào)告條目等方面進(jìn)行完善。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主要職責(zé)[EB/OL]. [2019-04-06]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2073/.

[ 2 ] 王延亮.中美及歐盟藥品批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的對(duì)比分析[J].首都食品與醫(yī)藥，2018（6）：104.

[ 3 ] 陳嘉音，楊?lèi)?美國(guó)FDA信息公開(kāi)與保密的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2019，54（1）：71-76.

[ 4 ] FDA. Electronic reading room[EB/OL]. [2019-03-30]. https：//www.fda.gov/RegulatoryInformation/FOI/Electro- nicReadingRoom/default.htm.

[ 5 ] FDA. Freedom of information[EB/OL]. [2019-03-30].https：//www.fda.gov/regulatoryinformation/foi/default.htm.

[ 6 ] FDA. Downing Labs，LLC，Dallas，TX.483 issued by FDA

[EB/OL]. （2018-11-19）[2019-03-31]. https：//www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-afda-orgs/docu- ments/document/ucm632758.pdf.

[ 7 ] 蘇麗花. FDA cGMP 483解析[J].化工與醫(yī)藥工程，2015，36（6）：34-39.

[ 8 ] 段然.淺談美國(guó)FDA警告信的作用[J].中國(guó)藥事，2013，27（3）：332-333.

[ 9 ] FDA. FY 2017 inspectional observation summaries[EB/OL].（2019-02-08）[2019-03-31]. https：//www.fda.gov/ICECI/Inspections/ucm589892.htm.

[10] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.飛行/跟蹤檢查專(zhuān)欄[EB/OL].[2019-

04-06]. https：//www.cfdi.org.cn/cfdi/index？module=A001&

nty=A13.

[11] 安徽省藥品監(jiān)督管理局.安徽省藥化生產(chǎn)和特藥經(jīng)營(yíng)日常監(jiān)督檢查信息通告：2018年9月[EB/OL]. （2018-10- 07）[2019-04-06]. http：//mpa.ah.gov.cn/4117966/17712-

309.html

[12] 江蘇省藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)監(jiān)管檢查情況通報(bào)：2017年5號(hào)[EB/OL].（2017-12-22）[2019-04-06]. http：//da.jiangsu.gov.cn/art/2017/12/22/art_65163_7881408.html.

[13] 北京市市場(chǎng)監(jiān)督管理局.飛行、專(zhuān)項(xiàng)檢查信息通報(bào)[EB/OL].[2019-04-06]. http：//syj.beijing.gov.cn/eportal/ui？pageId=444043.

[14] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心.對(duì)江蘇七○七天然制藥有限公司跟蹤檢查通報(bào)[EB/OL].（2018- 12-06）[2019-04-06]. https：//www.cfdi.org.cn/resource/news/11039.html.

[15] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心. 2017年度藥品檢查報(bào)告：中文版[EB/OL].（2018-06-21）[2019-04- 06]. http：//www.cfdi.org.cn/resource/news/2017pdf_ch.html.

（收稿日期：2019-05-18 修回日期：2019-10-16）

（編輯：孫 冰）