宗菁　盧丹

【摘? 要】本綜述著重介紹了microRNA （miRNA）在妊娠期糖尿?。℅DM）中的作用。miRNA是短而穩(wěn)定的RNA序列，可以通過干擾信使RNA的翻譯來抑制蛋白質合成，發(fā)揮調控功能。它們已被證實與患有GDM婦女的血漿和胎盤失調，以及妊娠和分娩相關結果密切關聯(lián)。目前，miRNA對GDM的早期篩查意義尚不明確，仍需要進一步的實驗探究。

【關鍵詞】microRNA;妊娠期糖尿病;細胞外囊泡

【中圖分類號】R714?????? 【文獻標識碼】A????? 【文章編號】1004-7484（2020）09-0295-01

妊娠糖尿病是妊娠期母體特有的疾病。孕婦在妊娠前血糖正常，孕期血糖升高，該變化可能引起母體及胎兒的風險升高。在過去20年中，孕婦妊娠期糖尿病的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。妊娠期糖尿病的特征是進行性胰島素不敏感，并通過代償性的胰島素分泌增加來補償。GDM就發(fā)生在那些無法通過產生足夠的胰島素來補償胰島素敏感性的婦女中。此外，妊娠期糖尿病對母體及胎兒均會產生不良影響。對胎兒的影響主要表現(xiàn)為：胎兒畸形、巨大兒、肩難產、高胰島素血癥或低血糖癥、高膽紅素血癥。這些胎兒成年后發(fā)展為2型糖尿病和動脈粥樣硬化等新陳代謝疾病的風險增加，并且肥胖的風險也明顯升高。盡管目前的治療方法（飲食結構調整或胰島素治療）可有效預防或改善GDM的短期后果，但尚不清楚是否可以預防長期后果。

microRNA （miRNA）是內源性、非編碼、單鏈RNA，其序列約為22個核苷酸。作為基因表達的重要調節(jié)劑，miRNA通過與特定靶向mRNA的3'-非翻譯區(qū)（3-untranslated region ， 3'-UTR）結合，在生物過程中介導蛋白質編碼基因的轉錄后調控。除此之外，miRNA也可以與目標mRNA結合，促進蛋白質合成，或調節(jié)基因轉錄，維持核轉錄本穩(wěn)定性和其他剪接事件，然后再重新導入細胞核。最重要的是，miRNA還可以輸出到細胞外空間，并通過局部作用在細胞間通訊中發(fā)揮作用（如旁分泌或自分泌）或遠處（內分泌或外分泌），其方式如同激素的分泌。實際上，miRNA幾乎存在于所有生物體液中，包括血漿，它們與各種載體（如脂蛋白、RNA結合蛋白、微囊泡）結合，顯示出高水平的穩(wěn)定性，充分證明了它們作為生物標志物的潛在作用。

本綜述將描述miRNA生物學的基礎知識，并將重點放在miRNA在GDM患者中的表達情況，評估m(xù)iRNA在母體代謝和胎兒發(fā)育中的潛在作用。

1. miRNA和GDM

越來越多的研究對miRNA和GDM之間的聯(lián)系進行了不同的闡述。例如，與孕周相近的對照組相比，GDM婦女的miR-29a和miR-222顯著降低。另一項研究中，GDM患者的外周血單核細胞中miR-1268和miR-181a的水平明顯降低，miR-181a被認為與脂肪組織功能障礙、肥胖相關疾病的發(fā)生有關。miRNA可能參與了GDM的發(fā)生，并在其他妊娠期并發(fā)癥中發(fā)揮作用，甚至一定程度上影響子代健康。

2.miRNA的作用機制

miRNA是短的單鏈RNA，長度約為20至24個核苷酸，從DNA轉錄而未翻譯成蛋白質。它們是mRNA轉化為蛋白質的有力且特異的抑制劑。在修飾染色質結構和維持基因組穩(wěn)定中也起著關鍵作用，并且可以調節(jié)各種生理和病理過程，例如細胞生長、分化、增殖、凋亡和代謝。

懷孕期間，miRNA在胎盤功能中起關鍵作用，其在胎盤中的表達受環(huán)境因素（例如缺氧，信號傳導途徑和表觀遺傳修飾）的調節(jié)。miRNA不僅在局部胎盤中具有重要作用，還能作為包裝的細胞外囊泡從胎盤合體滋養(yǎng)層細胞輸出到母體循環(huán)中。細胞外囊泡是膜結合的、納米級（<300 nm）的囊泡，能夠特異性地與信號分子包裝在一起，并從胎盤釋放到母體血液中。它們包含胎盤特異性蛋白和miRNA，因此可以與母體來源的外泌體區(qū)分開。

細胞外囊泡調節(jié)近端和遠端靶細胞的活性，包括翻譯活性、血管生成、增殖、代謝和凋亡。這樣，細胞外囊泡實現(xiàn)了信號跨多個系統(tǒng)、甚至遠距離進行細胞間通信。妊娠期間，胎盤從妊娠開始的第6周就釋放外泌體（直徑40-120 nm的細胞外囊泡亞型）到母體循環(huán)中，并且其在母體血漿中的濃度在妊娠期間逐漸增加。

由于人類滋養(yǎng)層細胞產生的miRNA可以通過外泌體介導的途徑分泌到母體血漿或血清中，它們有潛力作為妊娠疾病的生物標志物，例如GDM，其中胎盤通過釋放炎癥因子和脂肪因子在胰島素抵抗的增強中發(fā)揮作用，可能揭示了通過外泌體傳遞信號的潛在機制途徑。基于血漿miRNA圖譜的無創(chuàng)生物標志物的實用性，值得進一步評估和優(yōu)化，這一令人振奮的新研究領域應優(yōu)先考慮。

3. miRNA對GDM子代的影響

GDM對胎兒的影響也很大，可能引起胎兒畸形、巨大兒或胎兒生長受限、新生兒胎肺發(fā)育不全，甚至引起子代成年后肥胖及代謝性疾病。

在分娩巨大兒的GDM患者中，發(fā)現(xiàn)了9個差異表達的miRNA，分別是：miR-508- 3p被上調，而miR-27a，miR-9，miR-137，miR-92a，miR-33a，miR-30d，miR-362-5p和miR-502-5p被下調。涉及到多種受影響的miRNA，可能是因為它們源自不同的靶組織，從而影響了miRNA的表達。這些發(fā)現(xiàn)提示miRNA可以作為早期干預和診斷的靶標，從而有效預防巨大兒的發(fā)生。

已有實驗證明，GDM婦女的嬰兒即使在出生時體重正常，在1個月大時就降低了靜息能量消耗和脂肪氧化。使用微陣列分析和文獻綜述鑒定了miRNA，并通過定量PCR（qPCR）進行了驗證，通過體外轉染實驗研究探索了miRNA對靶蛋白表達的影響，共發(fā)現(xiàn)7種miRNA參與這些調節(jié)作用。可以推測，miRNA可能參與并影響GDM婦女的后代，可能使后代在成年后易患代謝性疾病。當然，這需要進一步的隨訪觀察和研究。

4. miRNA的治療前景

GDM是一種常見的孕期疾病，會導致不良母兒結局風險增加。隨著生信技術的不斷發(fā)展，通過對GEO數(shù)據(jù)庫的分析，miRNA靶標信息顯示，GDM中，miRNA大部分被上調，miR-145-5p和miR-875-5p靶向的基因最多。他們和IL6、GCG、APOB和A1B的靶向基因被確定為調節(jié)網絡的關鍵組成。這些候選miRNA可以提供對GDM潛在機制的更深入了解，并且可以成為GDM發(fā)展和進步的重要組成部分。

胰島素抵抗和胰島β細胞功能失調與糖尿病密切相關，通常為2型糖尿病。Tang XW等探索了miR-335-5p通過下調GDM小鼠中的VASH1表達來激活TGF-β信號通路，從而改善胰島素抵抗和胰島β細胞的分泌。miR-222是雌激素誘導的GDM胰島素抵抗中雌激素受體α表達的潛在調節(jié)劑，可能是GDM的候選生物標志物和治療靶標。

GDM是一種典型的代謝性疾病，患有GDM的患者罹患心血管疾病的風險更高。據(jù)報道，多種miRNA參與了心肌損傷的調控。通過生物信息學分析手段，發(fā)現(xiàn)miR-873有望靶向胰島素樣生長因子結合蛋白2（IGFBP2），而熒光素酶測定法進一步證實了這一點。通過靶向IGFBP2抑制miR-873可能通過激活PI3K / AKT / mTOR軸來調節(jié)GDM大鼠的胰島素抵抗并減少心肌損傷，從而提供了阻止GDM進程的潛在手段。

5. 展望

妊娠期糖尿病在世界各地的患病率不斷增加，并且與后代肥胖和糖尿病等代謝性疾病的風險增加有關，這些疾病將會嚴重影響當代和后代的健康。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，它現(xiàn)在已成為國際關注的一部分，目前需要結合當代醫(yī)學使用創(chuàng)新策略來解決。GDM患者的miRNA表達情況引起了人們的極大興趣，它們可能成為新的、特異性的生物標記物，擴大我們對GDM病理生理學的理解，在診斷和治療上發(fā)揮作用。但考慮到妊娠是一個極為復雜的生理狀態(tài)，不同孕周時期具有不同的臨床特點，各類相關研究的實施仍需要縝密的思維和全方位的計劃，充分考慮孕周、年齡、BMI等混雜因素的影響。

作者簡介：

宗菁（1992-），女，漢，江蘇宜興，本科，住院醫(yī)師，研究方向：婦產科。

通訊作者：

盧丹，女，漢，江蘇靖江，博士，主任醫(yī)師，研究方向：婦產科。