張艷麗, 馮保樂, 張目顯, 楊 潔, 趙傳林

(山東省陽谷縣人民醫(yī)院, 1. 消化內科; 2. 介入科; 3. CT室, 山東 聊城, 252300;4. 山東省聊城市人民醫(yī)院 介入科, 山東 聊城, 252000)

作為臨床病死率較高的惡性腫瘤之一，原發(fā)性肝癌(PLC)常表現(xiàn)出和消化系統(tǒng)相關的癥狀，包括食欲減退、惡心、嘔吐等，而隨著PLC患者數(shù)量的不斷增加，中國目前已成為世界上因PLC而死亡的人數(shù)最多的國家[1]。有研究[2]表明，因為早期無法察覺PLC的癥狀，大部分患者在早期無法確診，故確診時已處于中晚期階段。此時，患者已錯失最佳手術時機，故臨床上多采用局部微創(chuàng)手術來治療PLC, 其中常用的是動脈灌注化療栓塞術(TACE)介入治療[3]。研究[4]表明，單一使用TACE雖然療效明確，但長期使用后，患者的肝癌無法得到改善，病死率依舊很高。傳統(tǒng)的PLC療效評價主要通過實體瘤的體積來確定，嚴重影響了治療效果的準確評估。125I放射性粒子植入術是新型放療手段，具有定位精準及放射劑量高等特點。CT灌注(CTP)是通過灌注參數(shù)來反映腫瘤的治療效果，不僅操作簡便快捷，而且分辨率高，已在臨床得以廣泛使用。本研究探討了采用TACE聯(lián)合放射性粒子治療的原發(fā)性肝癌患者CT灌注參數(shù)的變化，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2018年12月在本院就診的104例PLC患者作為研究對象，采用隨機數(shù)表法將其分為對照組和實驗組，各52例。對照組中，男27例、女25例，平均年齡(49.32±5.93)歲，平均腫瘤最大直徑為(6.55±3.19) cm, Child分級A級30例、B級22例; 觀察組中，男28例、女24例，平均年齡(48.95±5.87)歲，平均腫瘤最大直徑為(6.97±3.21) cm, Child分級A級32例、B級20例。2組患者性別、年齡、接受治療前腫瘤大小、Child分級情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有良好的可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準。納入標準: 符合《肝臟外科學》[5]中PLC的診斷標準; 適合接受TACE治療的患者，診斷標準為中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]; 體力狀況(ECOG)評分小于2分; 簽署知情同意書者。排除標準: 伴有腫瘤轉移的患者; 正在接受其他藥物化療者; 有肝性腦病等惡性疾病者; 不支持本研究者。

1.2 治療方法

對照組: 患者接受TACE治療3次。在手術部位注射麻醉劑，在股動脈處進行穿刺后用Cobra導管插管，確認腫瘤的位置、數(shù)目及大小。隨后緩慢灌注鹽酸吡柔比星(注射用鹽酸吡柔比星，深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H10930105) 30 mg、碘化水(按一定比例混合20 mg吡柔比星和10 mL碘化水)、奧沙利鉑[注射用奧沙利鉑，齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20093167], 護肝治療需在手術后進行。

觀察組: 患者在對照組治療基礎上還接受放射性粒子植入術治療。在TACE治療后1周，為患者做CT平掃，確認患者腫瘤周圍組織結構、位置和大小。用放射性粒子治療系統(tǒng)處理相關參數(shù)，包括125I放射粒子活性、125I劑量等，再進行CT導航定位，同時用DanyCT確定針尖到達靶區(qū)，緊接著將125I放射性粒子植入到患者體內，再用CT掃描確定125I已植入成功，并記錄125I的體內分布情況。最后，拔出穿刺針，對手術區(qū)域進行消毒、包扎即可。TACE治療次數(shù)為3次，放射性植入術治療次數(shù)為1次。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評估: 若腫瘤消失，且持續(xù)1個月，為完全緩解(CR); 若腫瘤體積縮小到原來的50%及以下，為部分緩解(PR); 若腫瘤縮小體積小于原來的50%, 或增大體積不超過原來的25%, 屬于疾病穩(wěn)定(SD); 若患者腫瘤增大25%以上，則為疾病進展(PD)[7]?？陀^緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%[8]。

1.3.2 血清腫瘤標志物檢測: 患者采取靜脈血前需空腹，采血次數(shù)為2次(分別為治療前和治療后)，采血量為5 mL。采集的血液需離心處理，轉速3 000 轉/min, 時間10 min, 血清保存條件為-70 ℃。血清癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)需采用ELISA法檢測，并用免疫吸附法對其進行測定。所有試劑盒購自上海博燦生物科技有限公司。

1.3.3 外周血自然殺傷細胞(NK)和T淋巴細胞亞群水平檢測: 采用流式細胞法測定治療前后患者空腹靜脈血2 mL, 采集方式是用肝素鋰真空管采集，測定指標包括CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞水平，并計算CD4+/CD8+。

1.3.4 CT灌注(CTP)參數(shù)測定: 分別于患者入組當天及治療結束后1個月，應用GE64排VCT儀器測定患者的CTP參數(shù)，包括血容量(BV)、表面通透性(PS)、血流量(BF)、肝動脈分數(shù)(HAF)、平均通過時間(MTT)[10]。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 臨床療效評估

觀察組的客觀緩解率為78.85%, 顯著高于對照組的客觀緩解率51.92%(P<0.05), 見表1。

表1 2組臨床療效評估比較[n(%)]

CR: 完全緩解; PR: 部分緩解; SD: 疾病穩(wěn)定; PD: 疾病進展。與對照組比較, *P<0.05。

2.2 血清CEA、AFP水平比較

治療1個月后, 2組患者血清CEA、AFP水平較治療前顯著降低(P<0.05), 且觀察組的血清CEA、AFP水平顯著低于對照組(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者血清CEA和AFP指標水平比較

AFP: 甲胎蛋白; CEA: 癌胚抗原。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 治療前后T淋巴細胞亞群和NK細胞水平比較

治療前, 2組各指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療后，對照組各指標水平無顯著變化，而觀察組CD4+、CD3+、CD4+/CD8+及NK細胞水平顯著高于對照組(P<0.05), 且觀察組CD8+水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 治療前后CTP參數(shù)比較

治療前, 2組患者CT灌注參數(shù)均無顯著差異(P>0.05); 治療后, 2組患者BF、BV、PS、MTT、HAF水平均顯著下降(P<0.05), 且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組患者T淋巴細胞亞群和NK細胞水平比較

NK細胞: 自然殺傷細胞。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表4 2組患者CTP參數(shù)比較

BF: 血流量; BV: 血容量; PS: 表面通透性;

MTT: 平均通過時間; HAF: 肝動脈分數(shù)。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.5 不良反應情況對比

治療期間，對照組出現(xiàn)頭暈3例、嘔吐3例、腹痛4例，觀察組出現(xiàn)頭暈2例、嘔吐3例，腹痛3例。2組患者不良反應發(fā)生率無顯著差異(P>0.05), 且患者經(jīng)解痙、止吐、休息后不良反應好轉，均未出現(xiàn)其他嚴重不良反應。

3 討 論

PLC按照病理類型可分為3種，分別是肝細胞肝癌、膽管細胞癌和混合型肝癌[11], 目前PLC病死率已排在癌癥病死率的第4位[12]。分析原因，是由于PLC惡性程度高，且其不易早期診斷。大部分PLC患者確診時已處于中晚期，此時腫瘤切除手術通常無法實施，因此, TACE成為治療PLC的主要方式[13]。TACE是通過減少腫瘤血供來抑制腫瘤的生長。但是，由于肝臟供血側支較多且多為潛在供血，故TACE的治療效果不理想。放射性粒子植入術是新型的肝臟定向放療技術[14], TACE和放射性粒子植入術的聯(lián)合使用在臨床備受肯定[15]。

AFP、CEA作為廣譜腫瘤標志物，在鑒別診斷惡性腫瘤、監(jiān)測病情和評價療效方面有著重要的臨床意義。有研究[15]表明, AFP水平的升高會明顯抑制機體免疫系統(tǒng)功能，降低機體抗腫瘤能力。本研究結果顯示，相較于單獨使用TACE, 聯(lián)合使用放射性粒子植入術能使患者的客觀緩解率顯著提高，同時使監(jiān)測PLC的血清指標AFP、CEA的水平顯著下降。分析原因，可能是125Ⅰ射線在TACE影響腫瘤供血的基礎上，直接破壞DNA雙鏈結構，或者是125Ⅰ射線使水分子等電離，產(chǎn)生的自由基影響了DNA修復功能，從而增強了對腫瘤的抑制效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，單獨的TACE法使CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平下降，并使CD8+水平升高，這與劉濤等[16]研究發(fā)現(xiàn)的TACE會使患者免疫功能降低的結果相一致。TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入術能增強患者的免疫功能，這與相關學者[17]報道的放射性粒子植入對機體免疫細胞組成和細胞因子分泌的影響的研究結果相符。推測是由于125Ⅰ放射性粒子植入后，不斷釋放低能量γ射線，殺死腫瘤細胞，并由此引發(fā)炎性反應，有助于巨噬細胞、郎罕氏細胞等抗原遞呈細胞攝取、處理抗原信息，誘導T、B細胞參與到抗腫瘤免疫中來，從而發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫刺激的作用。同時，射線照射數(shù)小時后，通過mTOR通路形成放療特異性蛋白，這種蛋白可激發(fā)淋巴細胞活性，使之產(chǎn)生大量細胞因子，觸發(fā)細胞因子的網(wǎng)絡調節(jié)機制，在腫瘤的特異性免疫被激活的同時使機體免疫力也得到增強[18]。研究[19]表明，低劑量γ射線持續(xù)輻射與大劑量輻射產(chǎn)生的效應明顯不同，低劑量電離輻射可使淋巴細胞的反應性提高，增加抗體的產(chǎn)生，從而增強對腫瘤的細胞毒作用，與本研究結論相符。

目前，臨床上的常規(guī)檢測手段尚不能在人體直接對腫瘤血管構成情況進行評價，只能通過影像學方法間接獲得腫瘤血管生成的一些信息。CTP是在靜脈快速注入造影劑的基礎上，對選定層面進行快速動態(tài)掃描，獲得動態(tài)圖像，通過分析造影劑通過每個像素所對應的體素密度差異，從而得到反映腫瘤血流灌注情況的參數(shù)，以此對腫瘤血管的構成進行評價。李珊玫等[20]研究顯示, BF、BV、PS、MTT、HAF等CTP參數(shù)對肝癌術前的方案制定以及術后療效的評價具有重要意義。本研究中，治療結束后, 2組患者BF、BV、PS、MTT、HAF均下降，且觀察組上述指標水平顯著低于對照組。CTP參數(shù)可以反映腫瘤組織中血管的生成情況和微血管分布密度[15], MTT代表著血流流入動脈再從靜脈流出的平均時間, PS代表著造影劑從毛細血管內皮流入組織間隙的單向傳導速度[21], CTP參數(shù)的檢測有助于評估患者腫瘤生成情況。本研究結果顯示, TACE聯(lián)合放射性粒子植入術可以改善PLC患者的病癥。分析原因，可能與以下因素有關，首先是TACE通過栓塞肝動脈，阻斷了給腫瘤細胞供血的主要血管，另外125Ⅰ放射性粒子可以降低腫瘤血管內皮生長因子的表達水平，有效破壞腫瘤微血管，抑制腫瘤組織中血管的生成，使CTP參數(shù)水平顯著下降。

本研究中, 2組患者出現(xiàn)不同程度頭暈、嘔吐、腹痛等不良反應，但組間不良反應發(fā)生率無顯著差異，這主要是因為125Ⅰ放射性粒子在組織中的穿透距離很短，僅約1.7 cm, 因此呈現(xiàn)出腫瘤靶區(qū)高劑量而周圍組織低劑量的現(xiàn)象，相較普通放療而言，患者全身受到的放射劑量很少，甚至可忽略不計，因此安全性比較高，這與朱楠等[22]研究結論一致。

綜上所述, TACE聯(lián)合放射性粒子植入術可以有效提高PLC患者的客觀緩解率，提高患者免疫能力，同時可抑制腫瘤血管的生長，促進患者預后生活水平的提高，且安全性好。