周媛媛，羅展雄，李 旌，于 斌，李中華，王磊黎，賀嬋娟，石豐榕

(廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院腫瘤放療科 545006)

鼻咽癌是一種具有顯著地域差異的惡性腫瘤，我國華南地區(qū)、東南亞等地為全球高發(fā)區(qū)，嚴(yán)重影響人群健康。由于鼻咽癌原發(fā)部位較隱蔽，發(fā)現(xiàn)時多為局部晚期。放療是鼻咽癌的主要治療手段，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍為鼻咽癌治療失敗的主要原因。目前針對轉(zhuǎn)移高危人群的確定仍存在困難，系統(tǒng)化療的不良反應(yīng)明顯，且影響患者生活質(zhì)量。近年來，許多學(xué)者認(rèn)識到炎性反應(yīng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的不同階段起著重要作用[1-2]。在炎性細(xì)胞中，中性粒細(xì)胞可調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)，同時促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展；而淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)特異性免疫反應(yīng)。中性粒細(xì)胞計數(shù)升高提示與惡性腫瘤不良預(yù)后相關(guān)，淋巴細(xì)胞計數(shù)則反映了機(jī)體抗腫瘤能力。因此，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(the neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可在一定程度上反映惡性腫瘤的預(yù)后。本研究探討外周血NLR在局部晚期鼻咽癌中的預(yù)后預(yù)測價值，旨在為制訂個體化治療策略及評估預(yù)后提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2009年9月至2015年12月在本院住院的250例局部晚期鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為鼻咽癌；(2)放療前經(jīng)鼻咽+頸部磁共振成像(MRI)、胸部X線片、腹部B超、骨發(fā)射型計算機(jī)斷層掃描儀(ECT)等明確分期為Ⅲ～Ⅳb期[第7版國際抗癌聯(lián)盟(UICC)/美國腫瘤聯(lián)合會(AJCC)分期]；(3)首次接受放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)未完成根治性放療；(3)缺少完整的實驗室檢查；(4)治療前14 d內(nèi)使用造血因子、糖皮質(zhì)激素等；(5)合并急性感染、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重心肺疾病等放療禁忌證。250例患者中男174例(69.6%)，女76例(30.4%)，平均年齡(48.13±10.95)歲，病理類型均為未分化型非角化性癌，鼻咽部病灶平均放療劑量(70.76±5.00)Gy，所有患者均接受誘導(dǎo)化療+同步放化療。

1.2方法

1.2.1放療 采用直線加速器6～8 MV高能X射線放療。放療技術(shù)采用二維放療、三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療，其中8例接受二維放療，46例接受三維適形放療，196例接受調(diào)強(qiáng)適形放療。二維適形放療采用低熔點鉛塊及面頸聯(lián)合野等中心技術(shù)，照射范圍包括顱底、鼻咽及頸部，先采用面頸聯(lián)合野及下頸切線野，部分加鼻前野放療至36 Gy，后采用雙耳前野加頸前切線野放療至66～70 Gy。三維適形放療中鼻咽GTVnx處方劑量為68～70 Gy，GTVnd為66～72 Gy，CTV1為GTVnx外擴(kuò)0.5～1.0 cm，包括鼻咽黏膜下0.5 cm，處方劑量為60 Gy，CTV2為CTV1外擴(kuò)0.5～1.0 cm，同時包括頸部淋巴結(jié)引流區(qū)及顱底諸孔等需要預(yù)防照射的區(qū)域，其處方劑量為50 Gy。調(diào)強(qiáng)適形放療靶區(qū)定義與三維適形放療一致，GTVnx劑量64.30～74.66 Gy，GTVnd劑量64.00～70.00 Gy，CTV1劑量64.00 Gy，CTV2劑量54.00 Gy。1.80～2.26 Gy/次，1次/天，5次/周，6～7周完成。

1.2.2化療 誘導(dǎo)化療方案為順鉑+氟尿嘧啶(第1天順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1～5天氟尿嘧啶500 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個周期)、多西他賽+順鉑方案(第1天多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天順鉑75 mg/m2靜脈滴注，21 d為1個周期)，共1～2個周期；同步化療方案均為順鉑(40 mg/m2，每周1次)單藥方案同步化療，共3～5個周期。

1.2.3觀察指標(biāo) 主要研究的變量為治療前、后NLR，納入研究的其他變量包括性別、年齡、TNM分期、放療技術(shù)、放療劑量、有無局部復(fù)發(fā)、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、總生存(OS)時間、無局部復(fù)發(fā)生存(LRFS)時間、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存(DMFS)時間等。OS定義為首次治療開始至死亡或末次隨訪時間；LRFS定義為首次治療開始至確診局部復(fù)發(fā)的時間；DMFS定義為首次治療開始至確診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間。

1.2.4隨訪 治療后隨訪包括病史采集、體格檢查、實驗室檢查、鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI、胸部X線片、腹部B超等。2年內(nèi)每2～3個月隨訪1次，3～5年內(nèi)每6個月隨訪1次，此后每年隨訪1次。隨訪截至2018年11月14日，隨訪時間4～107個月，中位隨訪時間54個月。至隨訪截止時間，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移45例(18.0%)，局部復(fù)發(fā)28例(11.2%)；共死亡58例(23.2%)，生存192例(76.8%)。

2 結(jié)果

2.1NLR臨界值的確定 250例局部晚期鼻咽癌患者治療前外周血平均NLR為2.50±1.43。根據(jù)治療前NLR評估患者生存情況的ROC曲線。當(dāng)約登指數(shù)最大為0.221時，NLR=2.19，以此為治療前NLR的臨界值，其評估本研究中局部晚期鼻咽癌放化療后療效的靈敏度為68.9%，特異度為53.2%，曲線下面積(AUC)為0.581(95%CI：0.494～0.669)，見圖1。以治療前NLR=2.19為臨界值，治療前低NLR(NLR≤2.19)124例，治療前高NLR(NLR>2.19)126例。

圖1 治療前NLR=2.19臨界值評估局部晚期鼻咽癌患者放化療后生存情況的ROC曲線

2.2治療前高、低NLR與局部晚期鼻咽癌患者臨床特征的關(guān)系 治療前低NLR與治療前高NLR患者在年齡、性別、T分期、N分期、臨床分期、放療技術(shù)等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組局部晚期鼻咽癌患者的臨床資料比較

2.3治療前NLR預(yù)測局部晚期鼻咽癌患者預(yù)后的價值 隨訪時間4～107個月，中位隨訪時間54個月。 治療前低NLR與高NLR的平均OS分別為(94.07±2.79)個月與(77.79±3.70)個月，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001);平均LRFS分別為(94.79±2.74)個月與(97.56±2.43)個月，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.404);平均DMFS分別為(94.79±2.91)個月與(83.43±3.59)個月，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)，見圖2。

A：OS率；B：LRFS率；C：DMFS率

圖2治療前不同NLR患者的生存曲線比較

2.4影響放化療后局部晚期鼻咽癌患者生存情況的因素 單因素分析結(jié)果顯示，治療前高NLR(P=0.007)、年齡大于或等于65歲(P=0.029)、臨床分期為Ⅳb期(P=0.029)是影響局部晚期鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險因素。局部晚期鼻咽癌中，治療前低NLR與治療前高NLR的DMFS率分別為87.9%與76.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016)。

2.5Cox多因素分析結(jié)果 治療前高NLR、臨床分期為Ⅳb期是影響局部晚期鼻咽癌生存的獨立危險因素(P<0.05)。治療前高NLR的患者較治療前低NLR的患者易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P<0.05)，見表2。

表2 生存影響因素的Cox多因素分析結(jié)果

2.6治療前NLR與治療后生存狀況之間的關(guān)系 所有患者治療前NLR的中位值為2.19，治療前低NLR患者5年OS率為47.58%，治療前高NLR患者為38.89%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.165)；治療前低NLR患者5年DMFS率為46.77%，治療前高NLR患者為38.89%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.208)；治療前低NLR患者5年LRFS率為44.35%，治療前高NLR患者為38.89%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.381)。

3 討論

近年來，許多學(xué)者認(rèn)識到，組織炎癥及機(jī)體免疫狀況與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)，其可能的機(jī)制如下：(1)腫瘤的生長需要粒細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子的作用，如血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素(IL)-18等；(2)腫瘤周圍中性粒細(xì)胞增加可抑制自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)及T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)；(3)淋巴細(xì)胞減少將減弱淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)。上述中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的聯(lián)合效應(yīng)導(dǎo)致了NLR的升高，一系列系統(tǒng)性炎癥可增加炎性細(xì)胞因子的反應(yīng)，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6及IL-8等，這些免疫調(diào)節(jié)因子將影響NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞的功能及調(diào)節(jié)能力，從而促進(jìn)血管生成、抑制抗腫瘤反應(yīng)，最終導(dǎo)致腫瘤生長及進(jìn)展[3-4]。

根據(jù)以上假說推斷，NLR可以從整體反映腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而利用其預(yù)測腫瘤的預(yù)后及療效。這一結(jié)論已在胃癌、膀胱癌、肺癌、結(jié)直腸癌等多項相關(guān)研究中得到證實[5-8]。MIYAMOTO等[9]研究認(rèn)為，胃癌患者中，與術(shù)前低NLR比較，術(shù)前高NLR中位生存時間、中位無疾病生存時間等顯著降低，且術(shù)前NLR升高為術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素。

根據(jù)本研究結(jié)果，治療前NLR的高低與局部晚期鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及OS時間顯著相關(guān)。多因素分析顯示，治療前NLR升高為Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌預(yù)后不良的獨立預(yù)后因素，但該指標(biāo)的升高與局部復(fù)發(fā)無顯著相關(guān)性。鼻咽癌的預(yù)后通常較好，但同一分期的鼻咽癌患者卻可能會有不同的轉(zhuǎn)歸，臨床上常用的TNM分期主要是根據(jù)解剖學(xué)范圍來確定的，而NLR則反映了機(jī)體炎癥及免疫狀態(tài)的整體情況。本研究結(jié)果提示NLR升高為鼻咽癌預(yù)后不良的因素，這可對TNM分期的不足進(jìn)行補(bǔ)充。這一結(jié)論也與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[10-12]。

近期有研究提示，利用NLR可預(yù)測非小細(xì)胞肺癌接受納武單抗的療效[13]，該研究結(jié)果顯示，進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者接受納武單抗治療后2周及4周時的NLR可有效預(yù)測治療效果，認(rèn)為NLR可對療效進(jìn)行預(yù)測從而指導(dǎo)臨床治療方案的制訂。有學(xué)者利用基線NLR水平對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的近期療效進(jìn)行預(yù)測，結(jié)果提示基線NLR不能預(yù)測化療反應(yīng)率[14]。而本研究是利用治療前NLR水平對局部晚期鼻咽癌放化療后的生存狀況進(jìn)行預(yù)測，了解放化療效果，但研究結(jié)果認(rèn)為治療前NLR不能作為放化療后生存狀況的預(yù)測指標(biāo)。惡性腫瘤的生存與多種因素相關(guān)，治療前的免疫狀態(tài)只是一方面，而治療強(qiáng)度、病灶的放化療敏感性、營養(yǎng)狀況、治療不良反應(yīng)等均可影響生存，故NLR的作用仍需結(jié)合其他因素綜合評價。

綜上所述，治療前NLR可預(yù)測Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌預(yù)后，對TNM分期所欠缺的預(yù)后價值進(jìn)行補(bǔ)充，并制訂個體化的治療策略。