馬薇 任靜 盧鳳民 陳炳偉 何樂 吳冬艷 許靜

環(huán)肺靜脈電隔離術(shù)是陣發(fā)性心房顫動(dòng)(簡稱房顫)消融的基石，研究報(bào)道，環(huán)肺靜脈隔離術(shù)后早期復(fù)發(fā)率介于15.9%～52%，平均復(fù)發(fā)率為36.9%[1]。隨著消融技術(shù)進(jìn)展，利用二代冷凍球囊消融(CBA)治療陣發(fā)性房顫，其安全性和有效性與射頻消融(RFCA)治療效果相當(dāng)[2]。然而目前房顫術(shù)后早期復(fù)發(fā)率是否會(huì)因選擇不同消融術(shù)式而有所不同，對于CBA術(shù)后早期復(fù)發(fā)率及其預(yù)測因素目前報(bào)道較少，筆者探討房顫二代CBA治療與RFCA治療早期復(fù)發(fā)率及其相關(guān)預(yù)測因素的對比研究。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究連續(xù)選取在2016年12月到2017年12月期間因非瓣膜性陣發(fā)性房顫入住本院，擬行房顫消融術(shù)的患者共160例，其中行冷凍球囊消融術(shù)80例(CB組)，行導(dǎo)管射頻消融術(shù)80例(RF組)?；颊咝g(shù)前完善常規(guī)檢查，并行經(jīng)食管心臟超聲和/或心臟CT檢查除外心房內(nèi)血栓。所有患者均采集其基本信息，包括年齡、性別、既往病史、服藥情況等。

1.2消融方法 RF組：在Carto三維標(biāo)測系統(tǒng)指導(dǎo)下，經(jīng)房間隔穿刺途徑。應(yīng)用環(huán)肺靜脈標(biāo)測導(dǎo)管完成左房建模后，術(shù)中采用4 mm鹽水灌注消融導(dǎo)管，行雙側(cè)肺靜脈大環(huán)電解剖隔離，以雙側(cè)肺靜脈傳入及傳出雙向阻滯為肺靜脈隔離手術(shù)終點(diǎn)。

CB組：經(jīng)房間隔穿刺后，行肺靜脈造影，使用美敦力公司的Arctic Front冷凍球囊系統(tǒng)分別冷凍消融左上肺靜脈、左下肺靜脈、右下肺靜脈及右上肺靜脈。四個(gè)肺靜脈前庭分別冷凍消融2次，每次180 s，最低溫度達(dá)到-50～-35 ℃，以肺靜脈電隔離作為手術(shù)終點(diǎn)。

1.3血標(biāo)本采集及炎性指標(biāo)測定 入選患者分別于術(shù)前及術(shù)后24 h抽取空腹肘靜脈血，利用全自動(dòng)血細(xì)胞、生化分析儀分析白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、單核細(xì)胞(monocyte，M)計(jì)數(shù)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白(TnT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)等化驗(yàn)指標(biāo)。采用分離血清應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法分別測定術(shù)前、術(shù)后白介素-6(interleukin-6，IL-6)。

1.4隨訪 所有患者在術(shù)后1周、2周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月時(shí)進(jìn)行定期隨訪，隨訪內(nèi)容包括癥狀描述、常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖。病人出現(xiàn)癥狀時(shí)囑其隨時(shí)就診并行心電圖等檢查。房顫早期復(fù)發(fā)定義為在消融術(shù)3個(gè)月內(nèi)常規(guī)心電圖或者24 h動(dòng)態(tài)心電圖中記錄超過30 s的房顫、心房撲動(dòng)或者房性心動(dòng)過速者。

2 結(jié)果

2.1患者臨床資料比較 兩組的性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、CHA2DS2-VASc 評(píng)分及左房內(nèi)徑均無差異(P>0.05)。CB組手術(shù)時(shí)間明顯短于RF組(P<0.05)。CB組1例術(shù)中發(fā)生膈神經(jīng)麻痹，術(shù)后2天恢復(fù)，RF組1例術(shù)后出現(xiàn)假性動(dòng)脈瘤，余兩組患者未發(fā)生包括心包壓塞、心房食管瘺、肺靜脈狹窄、血栓栓塞等相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后隨訪(132±19)天，CB組早期復(fù)發(fā)率與RF組早期復(fù)發(fā)率無差異[33.8(27/80) vs 32.5(26/80),P>0.05]，見表1。

表1 CB組與RF組基本資料比較

注：與RF組比較，*P<0.05

2.2兩組手術(shù)前后炎癥因子及心肌損傷標(biāo)志物水平的比較 兩組患者術(shù)前hsCRP、WBC、NLR、IL-6、M、CK、CK-MB、TnT、及GOT均無差異(P>0.05)。兩組術(shù)后除IL-6輕度下降外，hsCRP、WBC、NLR、M、CK、CK-MB、TnT及GOT均較術(shù)前有所升高(P<0.05)。CB組術(shù)后CK、CK-MB、GOT及TnT的升高明顯高于RF組(P<0.05)，其余參數(shù)無差異，見表2。每組患者再進(jìn)一步分為術(shù)后復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組進(jìn)行兩組術(shù)后炎癥因子比較，RF組患者在WBC、IL-6、M復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組有差異性(P<0.05)，尤其以術(shù)后IL-6水平差異最顯著。CB組復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組hsCRP有差異(P<0.05)，見表3。

表2 CB組與RF組炎癥因子及心肌損傷標(biāo)志物術(shù)前及術(shù)后水平的比較

注：與本組術(shù)前比較，*P<0.05；與CB組術(shù)后比較，△P<0.05

表3 CB組與RF組炎癥因子及心肌損傷標(biāo)志物術(shù)后水平的比較

注：與本組復(fù)發(fā)比較，*P<0.05

2.3CB組與RF組早期復(fù)發(fā)的因素分析 通過單因素分析RF組除LAD及性別(女性患者更高，P<0.05)以外，術(shù)前IL-6值、術(shù)后IL-6值、術(shù)后WBC值、術(shù)后M值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；Logistic多因素回歸分析示性別、LAD、術(shù)前IL-6值及術(shù)后IL-6值是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，術(shù)前IL-6越高早期復(fù)發(fā)率越高，術(shù)后IL-6越低早期復(fù)發(fā)率越低，見表4。CB組性別是房顫早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(女性患者更高，P<0.05)，對于術(shù)后HsCRP有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異趨勢(P=0.069)，但仍未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未發(fā)現(xiàn)其他相關(guān)炎癥因子、心肌損傷標(biāo)志物及其他危險(xiǎn)因素與CB組復(fù)發(fā)的相關(guān)性，見表4。

表4 兩組術(shù)后房顫早期復(fù)發(fā)的單因素及Logistic回歸分析

3 討論

既往多項(xiàng)研究證實(shí)射頻消融房顫早期復(fù)發(fā)與炎癥因子相關(guān)，且房顫早期復(fù)發(fā)的預(yù)測因素與晚期復(fù)發(fā)有所不同。Richter等[3]發(fā)現(xiàn)在房顫射頻消融術(shù)后2天內(nèi)炎癥因子和氧化應(yīng)激標(biāo)志物有明顯的升高，并且與1周內(nèi)的復(fù)發(fā)率有一定相關(guān)性，但與晚期復(fù)發(fā)不相關(guān)。Koyama等[4]也發(fā)現(xiàn)在術(shù)后3天內(nèi)的糖皮質(zhì)激素治療可以明顯降低房顫射頻消融患者的炎癥因子水平和早期復(fù)發(fā)比例。Lim等[5]報(bào)道炎癥因子水平的升高可以預(yù)測術(shù)后3天內(nèi)的房顫射頻消融的復(fù)發(fā)率，但無法有效的預(yù)測3～6個(gè)月內(nèi)的晚期復(fù)發(fā)率。上述發(fā)現(xiàn)均提示炎癥因子水平在房顫射頻消融術(shù)后的早期復(fù)發(fā)中起著非常重要的作用。筆者的研究結(jié)果與上述發(fā)現(xiàn)相一致，然而研究中沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)炎癥因子與冷凍消融早期復(fù)發(fā)的相關(guān)性。由于房顫消融損傷方式不同，推測術(shù)后炎性反應(yīng)會(huì)有所不同。對于射頻消融損傷術(shù)后炎性標(biāo)志物可顯著升高，從而導(dǎo)致術(shù)后早期復(fù)發(fā)，然而冷凍消融對心房組織造成規(guī)整的冷凍帶，故筆者最初推斷，由于冷凍消融術(shù)后炎性反應(yīng)少，早期復(fù)發(fā)可能有所降低。然而有研究報(bào)道冷凍消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)率在22.4%～45.1%[6-7]。以上結(jié)果與本研究結(jié)果相似，提示盡管損傷方式不同，術(shù)后除代表心肌損傷范圍的心肌損傷標(biāo)志物升高兩組有顯著性差異外，術(shù)后兩組炎性因子均有一定程度的升高，但兩組無差異。同時(shí)我們的結(jié)果提示盡管心肌損傷方式不同，兩組早期復(fù)發(fā)率相一致，然而，統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示冷凍消融早期復(fù)發(fā)與炎性因子不相關(guān)，考慮引起冷凍房顫早期復(fù)發(fā)機(jī)制與射頻消融可能有所不同。Gunawardene等[8]研究發(fā)現(xiàn)兩種消融方式早期復(fù)發(fā)的時(shí)間有所不同，射頻消融組早期復(fù)發(fā)早于冷凍消融組，間接提示早期復(fù)發(fā)的機(jī)制可能不同。盡管冷凍消融術(shù)后有炎性反應(yīng)，炎性因子會(huì)有所升高。但早期復(fù)發(fā)原因可能與此不相關(guān)，從而不能有效的預(yù)測房顫冷凍消融的早期復(fù)發(fā)。Oswald等[9]研究冷凍消融后部分患者心率變異性明顯改變，可持續(xù)近1個(gè)月。以上研究間接提示冷凍消融早期復(fù)發(fā)原因可能與冷凍消融后局部心房細(xì)胞功能紊亂或冷凍消融后迷走神經(jīng)節(jié)干預(yù)后自主神經(jīng)改變等因素相關(guān)。同時(shí)近期研究證實(shí)，與射頻消融不同，冷凍消融早期復(fù)發(fā)原因與晚期復(fù)發(fā)有明顯相關(guān)性[10]，這也提示冷凍消融早期復(fù)發(fā)原因不除外肺靜脈電位傳導(dǎo)的恢復(fù)，但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

以往薈萃分析顯示，hsCRP、IL-6以及腫瘤壞死因子a(TNF-a)均與房顫患病率明顯相關(guān)[11]。消融術(shù)后WBC、NLR、hs-CRP及M的升高不僅是局部炎癥反應(yīng)的體現(xiàn)，也是全身炎癥反應(yīng)的體現(xiàn)。在筆者的研究中，兩組患者術(shù)后均有上述炎癥因子的升高，可見兩種消融方式均伴隨著炎癥反應(yīng)的發(fā)生。故根據(jù)筆者的研究結(jié)果提示盡管兩種方式消融損傷局部心房細(xì)胞方式不同，但術(shù)后均有一定程度炎性因子的變化。且兩者升高程度無差異。CK、CK-MB、TnT及GOT是心肌損傷的高敏感性和特異性的標(biāo)志物，其升高反映心肌損傷的范圍及程度。既往報(bào)道指出在冷凍球囊行肺靜脈隔離術(shù)后均出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物升高的情況[12-13]。肌鈣蛋白-I的表達(dá)水平可以有效的提示心肌損傷程度[14]。肺靜脈的損傷導(dǎo)致局部血液速度減慢，并且可以產(chǎn)生損傷的延展，而冷凍消融過程中凍結(jié)/解凍過程與心肌細(xì)胞腫脹和心內(nèi)膜細(xì)胞破裂可能誘發(fā)更多的心肌損傷標(biāo)記物的釋放[15]。冷凍球囊所致的心肌細(xì)胞永久性的破壞在一定程度上可以用心肌損傷標(biāo)志物的大量釋放來解釋，揭示消融局部達(dá)到心肌細(xì)胞完全、永久性的損傷，達(dá)到電傳導(dǎo)阻滯。另外，CB組采用的是更大的10F鞘管，在穿刺局部股靜脈周圍的肌肉損傷會(huì)較RF組嚴(yán)重，可以進(jìn)一步解釋其CK明顯升高的原因。既往有研究認(rèn)為導(dǎo)管射頻消融術(shù)的炎癥反應(yīng)過程在一定程度上可以用局部心肌損傷來解釋，因?yàn)槠溲装Y因子升高程度與心肌損傷標(biāo)志物升高程度呈正相關(guān)性[16]。但在本研究中RF組和CB組均未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性的存在。以往也有報(bào)道同本研究一樣證實(shí)冷凍球囊消融術(shù)(CB)后心肌損傷標(biāo)志物升高程度高于導(dǎo)管射頻消融術(shù)(RF)，而炎癥因子水平低于或與RF沒有顯著差異[17]。所以說，炎癥因子水平與心肌損傷標(biāo)志物水平并非存在一定相關(guān)性，這也符合本研究結(jié)果?？赡茉?，心肌損傷必然伴隨著炎癥因子的釋放，但當(dāng)心肌損傷達(dá)到一定程度后心肌損傷標(biāo)志物不會(huì)再繼續(xù)釋放，甚至有下降的趨勢，但炎癥反應(yīng)還在繼續(xù)，還會(huì)伴隨著各種炎癥因子的不斷釋放。