栗瑤 王碩 邵娜 黃大元 譚傳梅

[摘要]特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）是兒童矮身材中最常見(jiàn)的類型，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。盡管ISS可應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療，但是療效有限，這促使臨床醫(yī)生不斷探究ISS的病因。近來(lái)研究顯示ISS病因與內(nèi)分泌、信息傳遞途徑的缺陷及其相關(guān)基因的突變等因素有關(guān)，現(xiàn)總結(jié)為以下幾點(diǎn)：生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1（GH-IGF-1）軸及相關(guān)基因;軟骨生長(zhǎng)板的相關(guān)基因及激素;其他相關(guān)因素。本文就近幾年ISS病因研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]特發(fā)性矮身材;病因;兒童;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R725.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）8（a）-0023-04

[Abstract] Idiopathic short stature （ISS） is the most common type in children with short stature， and its pathogenesis is unclear. Although ISS can be treated with growth hormone， its efficacy is limited， which has prompted clinicians to further explore the etiology of ISS. Recent studies have shown that the etiology of ISS is related to endocrine， defect of information transmission pathway and mutation of related genes， which are summarized as follows： growth hormone-insulin-like growth factor 1 （GH-IGF-1） axis and related genes， the related genes and hormones of the cartilage growth plate and other relevant factors. This article reviews the etiology of ISS in recent years.

[Key words] Idiopathic short stature; Etiology; Children; Research progress

特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）是指?jìng)€(gè)體身高低于同性別、年齡、種族、正常兒童平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）或第3百分位，即出生時(shí)體重及生長(zhǎng)激素水平正常，排除全身性、內(nèi)分泌性、營(yíng)養(yǎng)性或染色體異常等已知病因?qū)е碌陌聿腫1]。ISS是臨床上最常見(jiàn)的矮小原因，占矮小患兒發(fā)病率的60%～80%，目前將體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲和家族性矮身材歸于ISS范疇[2]。近年來(lái)隨著遺傳學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，新發(fā)現(xiàn)了諸多導(dǎo)致ISS的因素，本文就近幾年ISS病因研究進(jìn)展作一綜述。

1生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1（GH-IGF-1）軸作用機(jī)制

下丘腦分泌的生長(zhǎng)激素釋放激素和生長(zhǎng)抑素共同調(diào)節(jié)脈垂體分泌生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH），GH與生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白（growth hormone binding protein，GHBP）結(jié)合運(yùn)輸至靶組織后與GH受體（growth hormone receptors，GHR）結(jié)合，刺激肝和骨骼肌等組織合成分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），IGF-1與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）結(jié)合運(yùn)輸至相應(yīng)靶組織，與胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（insulin-like growth-factor receptor，IGFR）結(jié)合激活下游信號(hào)通路，從而刺激生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞增值及鈣化，促進(jìn)骨骼增長(zhǎng)[1，3]。此軸相關(guān)因素異常均會(huì)導(dǎo)致矮小發(fā)生。

1.1 GH本身活性異常

GH1基因在脈垂體的生長(zhǎng)激素分泌細(xì)胞中表達(dá)，其突變可使GH的生物活性降低甚至喪失，臨床表現(xiàn)為矮小，血GH水平升高或正常，但I(xiàn)GF-1水平降低，此類矮小兒童予重組人生長(zhǎng)激素（r-hGH）治療后體內(nèi)的IGF-1水平明顯增加，生長(zhǎng)速率較前增快。GH亦有多種同型異構(gòu)體，其生物活性及免疫活性均不同，以單體型的22KDa-hGHI含量最豐富，20KDa-hGH次之。研究發(fā)現(xiàn)ISS兒童20KDa-hGHI所占比例明顯高于正常兒童且22KDa與GHR及GHBP結(jié)合能力明顯高于20KDa[4]，由此推測(cè)20KDa-hGHI所占比例的相對(duì)增多可能是ISS的發(fā)病機(jī)制之一。因此GH生物活性的降低可引發(fā)矮身材。

1.2 GHBP水平

GHBP由GHR胞外段裂解而成，故可通過(guò)檢測(cè)血中GHBP含量來(lái)反映GHR的水平。GHBP通過(guò)減慢GH的清除率來(lái)平衡血循環(huán)中游離與結(jié)合GH之間的比例。加拿大2000年第89屆內(nèi)分泌學(xué)會(huì)報(bào)道指出，高水平的GHBP會(huì)抑制外周GH轉(zhuǎn)運(yùn)及與靶細(xì)胞結(jié)合，從而影響GH發(fā)揮作用，導(dǎo)致ISS發(fā)生[5]。圍繞這一觀點(diǎn)，近來(lái)有學(xué)者的研究顯示，高水平GHBP的ISS患兒在采用r-hGH治療后，不僅生長(zhǎng)速率較前增長(zhǎng)，而且血清GHBP水平與治療前相比明顯降低[6]。因此GHBP可作為ISS患兒應(yīng)用r-hGH替代治療效果的依據(jù)。

1.3 GHR基因突變

GHR基因是首先被證明與生長(zhǎng)相關(guān)的基因，其突變會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)激素不敏感綜合征（GHIS），表現(xiàn)為嚴(yán)重生長(zhǎng)落后、低水平的IGF-1和高水平的GH。于意等[7]為探討GHR基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）與ISS遺傳易感性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了3個(gè)可能與ISS的遺傳易感性有關(guān)的陽(yáng)性位點(diǎn)及不同的GHR基因分型對(duì)GH敏感性亦不同。此外GHR基因多態(tài)性不僅與出生后生長(zhǎng)有關(guān)，還與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)速度有關(guān)。

1.4 IGF-1缺乏

IGF-1基因突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性遺傳，在胎兒期已有表達(dá)，出生后主要依賴GH，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的宮內(nèi)及出生后生長(zhǎng)受限。部分ISS患兒存在原發(fā)性IGF缺乏（IGFD），即在GH分泌正常的情況下IGF濃度仍然很低。有學(xué)者研究認(rèn)為IGF-1基因突變后IGF-1的功能或蛋白翻譯后的的差異均表現(xiàn)為嚴(yán)重的IGF-1缺乏，且使用rhGH治療ISS患兒是沒(méi)有療效的[8]。因此如果對(duì)生長(zhǎng)激素治療效果不好且IGF-1低的患兒可以考慮rhIGF-1治療。當(dāng)然矮身材不僅在于IGF-I的絕對(duì)缺陷，還包括生物可利用的IGF-I的缺陷。近來(lái)研究表明IGF-1ALS基因DNA序列突變促使IGFALS蛋白水平的低表達(dá)從而導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育的延遲[9]。因胰島素樣生長(zhǎng)因子酸不穩(wěn)定亞基單位（IGF-1ALS）對(duì)維持IGF-1與IGFBP-3結(jié)合成三聚體（IGF-1+IGFBP-3+ALS）、延長(zhǎng)IGF-1的半衰期起重要的作用。Wit等[10]在嚴(yán)重矮小的患兒中發(fā)現(xiàn)IGFALS缺陷會(huì)降低血清IGF-1和IGFBP-3的水平。因此在臨床中若發(fā)現(xiàn)矮小患兒IGF-I和IGFBP-3的水平低于正常時(shí)，需警惕ALS異常可能。

1.5 IGF-1R基因缺陷

IGF-1R濃度的高低對(duì)IGF-1發(fā)揮促生長(zhǎng)活性起重要作用，因此IGF-1R基因突變可引起生長(zhǎng)障礙。李靜等[11]研究顯示，ISS組和正常組比較，IGF-1R表達(dá)存在差異，且IGF-1R表達(dá)與患兒身高差成正相關(guān)（P<0.05），印證了IGF-1R缺乏是部分ISS的原因。近來(lái)對(duì)IGF-1R基因單核苷酸多態(tài)性（SNPs）研究較多，Yang等[12]通過(guò)對(duì)臨床診斷為ISS的712例兒童和575名正常兒童SNPs進(jìn)行了基因分型，發(fā)現(xiàn)IGF-1R SNP不僅與ISS的不同臨床表型相關(guān)，而且IGF-1R不同基因型可能與性別的遺傳易感性亦有相關(guān)性。

1.6 IGFBP-3基因突變

IGFBP-3基因位于7p12-p13區(qū)域，其編碼的IGFBP-3是人體內(nèi)IGF-1主要載體蛋白[13]。IGFBP-3通過(guò)延長(zhǎng)IGF-1在循環(huán)中的半衰期，從而促進(jìn)身高的生長(zhǎng)，還可以與IGF-1R競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IGF-1，使血清有活性的游離IGF-1降低。國(guó)外學(xué)者[14]研究認(rèn)為IGFBP-3增高使游離IGF-1降低是導(dǎo)致某些青春期前ISS兒童生長(zhǎng)障礙的原因。而國(guó)內(nèi)侯小霞等[15]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)ISS兒童體內(nèi)IGFBP-3水平明顯低下時(shí)，體內(nèi)的IGF-1水平也會(huì)低于正常參考均值。因此人體內(nèi)IGFBP-3水平的高低均會(huì)影響IGF-1促生長(zhǎng)作用。

2調(diào)控骨生長(zhǎng)板的相關(guān)因素

2.1 IHH基因異常

IHH基因是調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖和分化的核心基因之一，IHH的基因突變和多種骨生長(zhǎng)缺陷疾病相關(guān)。Vasques等[16]對(duì)290例生長(zhǎng)障礙患者進(jìn)行IHH缺陷篩查，結(jié)果顯示，在IHH中發(fā)現(xiàn)了10種致病或可能致病的變異類型，其中5種類型IHH突變雜合子對(duì)rhGH治療有較好的療效。上述結(jié)果表明IHH的致病變異與矮身材有相關(guān)性。

2.2 Shox基因異常

Shox基因位于性染色體Xp22.33和Yp11.2的擬常染色體區(qū)域，故Shox基因異常的家族顯性遺傳方式突出，其單倍體劑量不足可加速生長(zhǎng)板的融合，使線性生長(zhǎng)受阻。其基因缺陷患者具有顯著的表型異質(zhì)性，純合突變導(dǎo)致的最嚴(yán)重表型被稱為L(zhǎng)anger中胚層發(fā)育不良，表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨骼發(fā)育不良，高度矮小，四肢長(zhǎng)骨極短及馬德隆畸形（橈骨縮短彎曲及其遠(yuǎn)端骨骺三角形化），其雜合子突變導(dǎo)致Léri-Weill神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良癥伴輕度骨骼發(fā)育不良[17]。研究統(tǒng)計(jì)ISS中Shox基因異常的檢出率為2%～15%，其中雜合狀態(tài)的Shox突變?cè)贗SS中占4%～5%[18-19]。肢中部發(fā)育不良和肌肉肥大是Shox基因異常最明顯的特征，而輕微的馬德隆畸形作為篩查和早期診斷Shox基因異常的依據(jù)。

2.3 NPR2基因與NPPC基因突變

NPR2基因是B型利鈉肽受體（NPR-B）的編碼基因。NPPC基因編碼C型利鈉肽（CNP），而CNP是NPR-B的配體。當(dāng)NPR-B與CNP結(jié)合后激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR3）信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)了軟骨細(xì)胞的增殖和分化。近來(lái)研究顯示在家族性矮身材病例中檢測(cè)出NPR2基因突變率為13.6%，其純合突變可導(dǎo)致M型肢端肢中發(fā)育不良，表現(xiàn)為四肢極短的矮身材，而雜合子突變導(dǎo)致的表型與Shox單倍體功能不全導(dǎo)致的中胚層缺失相似，但除外馬德隆畸形[20]。最近Hisado-Oliva等[21]在兩個(gè)矮小的家庭中發(fā)現(xiàn)了2個(gè)NPPC雜合子突變，這一發(fā)現(xiàn)為CNP類似物短期治療的臨床試驗(yàn)提供了有力的證據(jù)。

2.4 FGFR3基因突變

FGFR3基因位于4p16.3，此基因突變后通過(guò)減少增殖區(qū)的增殖，加速肥大細(xì)胞分化而導(dǎo)致多種骨骼發(fā)育障礙[22]，其臨床表型包括軟骨發(fā)育不良、不典型增生和四肢極短、肋骨不發(fā)達(dá)的致死性骨骼發(fā)育不良。有研究者在身材勻稱的家族性矮小患兒中發(fā)現(xiàn)FGFR3基因的突變[23]，由此推測(cè)FGFR3基因突變是引起非綜合征家族性矮身材的原因之一。

2.5 ACAN基因突變

ACAN基因編碼ACAN，后者是生長(zhǎng)板軟骨中含量最豐富的蛋白聚糖，對(duì)維持生長(zhǎng)板軟骨正常的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要。研究認(rèn)為ACAN基因突變可表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨骼發(fā)育不良、身材矮小、短趾（指）及嚴(yán)重的面中線發(fā)育不良或僅表現(xiàn)為矮身材[24]。最近Dateki等[25]在X線骨骼發(fā)育正常的ISS兒童中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)ACAN雜合子突變，印證了ACAN突變是沒(méi)有異常骨骼特征的ISS原因之一。Hu等[26]對(duì)218例中國(guó)ISS兒童進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，ACAN缺陷患病率約為1.4%，提示ACAN突變是家族性嚴(yán)重身材矮小的一個(gè)相對(duì)常見(jiàn)原因。