董吉 丁炎

近年來乳腺癌發(fā)病率逐年升高。中國女性以致密型乳腺為主，降低了乳腺鉬靶攝影對乳腺癌診斷的敏感性和特異性，超聲有實時、無創(chuàng)、綠色的優(yōu)點，成為中國女性乳腺疾病的主要體檢篩查手 段[1，2]。大多數(shù)體檢篩查發(fā)現(xiàn)的乳腺癌是淋巴結(jié)陰性的，但目前并沒有該類患者遠期生存率和復(fù)發(fā)因素的研究報道[3，4]。本研究的目的是分析超聲體檢篩查出的乳腺癌患者的生存率和復(fù)發(fā)相關(guān)的病理及超聲影像因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2006年1月～2013年3月在我院經(jīng)超聲體檢篩查發(fā)現(xiàn)、手術(shù)病理確診為乳腺癌的501例女性患者，年齡27～68 歲，平均（47.5±9.5）歲。病理及超聲影像學(xué)因素見表1。

表1 研究人群的病理及超聲影像學(xué)因素[n（%）]

1.2 方法 收集患者的臨床資料，包括年齡、絕經(jīng)情況，乳腺癌家族史；手術(shù)后病理資料，包括病理類型、TNM 分期、組織學(xué)分級、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)；乳腺癌分子分型的免疫組化指標(biāo)分類為：①Luminal A型：ER 和/或PR 陽性、HER2 陰性；②Luminal B型：ER 和/或PR 陽性、HER2 陽性；③HER2 過表達型：ER 陰性、PR 陰性、HER2 陽性；④三陰型：ER陰性、PR 陰性、HER2 陰性；超聲影像學(xué)資料包括腫瘤大小、病灶到乳頭距離及BI-RADS 分類；手術(shù)后的隨訪模式包括體檢、門診及電話問詢；檢查手段包括鉬靶、超聲、MRI、骨掃描和PET-CT。復(fù)發(fā)定義為局部區(qū)域（局限于同側(cè)乳房或胸壁和/或同側(cè)腋窩，內(nèi)乳房，鎖骨下或鎖骨上淋巴結(jié)），遠處（轉(zhuǎn)移至身體的其他部位）或?qū)?cè)乳腺癌，復(fù)發(fā)通過活組織檢查或包括PET-CT 等影像學(xué)在內(nèi)的臨床評估來確定[5～7]。記錄手術(shù)日期，首次復(fù)發(fā)日期和最新隨訪日期?；颊唠S訪至2018年8月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SAS（9.2 版本）統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kaplan-Meier 曲線及Logrank 檢驗計算5年總生存率（Overall survival，OS）和無復(fù)發(fā)生存率（Relapse-free survival，RFS）。采用Cox 風(fēng)險比例回歸模型檢驗相關(guān)危險因素對浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)的影響因素，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

在中位7年（5～12年）的隨訪期，有13 例（2.6%）復(fù)發(fā)，其中5 例在同側(cè)，8 例在對側(cè)，均為浸潤性乳腺癌，原位癌中未見復(fù)發(fā)。5年OS 和RFS 分別為100%和97%（95%CI：96.8%～99.2%）。影響超聲體檢篩查發(fā)現(xiàn)的浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素的單因素分析，見表2。

表2 影響超聲體檢篩查發(fā)現(xiàn)的浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素的單因素分析[n（%）]

Cox 風(fēng)險比例回歸模型結(jié)果顯示：年齡＜40歲[HR：3.632（95%CI：1.099～11.998），P=0.032]，病理分子分型為三陰性亞型[HR：7.371（95%CI：2.266～24.812），P=0.001]和超聲影像判定BI-RADS 4A 類[HR：5.112（95%CI：1.536～17.186），P=0.008]為超聲體檢篩查發(fā)現(xiàn)的浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素，而Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 過表達型、病灶到乳頭距離≤2cm 不是復(fù)發(fā)的獨立危險因素，見表3、圖1。

表3 影響浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)的Cox 風(fēng)險比例回歸模型

圖1 浸潤性乳腺癌患者不同分子分型的無進展生存期比較

3 討論

在這項研究中，由超聲體檢篩查的501 例乳腺癌患者的5年OS 和RFS 分別為100%和97%（95%CI：96.8%～99.2%），在中位7年（5～12年）的隨訪期，只有13 例（2.6%）患者復(fù)發(fā)，僅僅局限于同側(cè)或?qū)?cè)乳腺。在隨訪過程中未觀察到遠處轉(zhuǎn)移或死亡。這些結(jié)果反映了早期乳腺癌篩查的重要性。大多數(shù)超聲體檢篩查到的乳腺癌病灶體積小（＜2cm）、淋巴結(jié)陰性、Ⅰ級或者Ⅱ級的組織學(xué)分級和ER 陽性、HER-2 陰性，這與既往研究相符合[8]。

本組研究提出了超聲體檢篩查發(fā)現(xiàn)的乳腺癌的臨床病理特征和超聲影像學(xué)特征與復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)：年齡＜40歲[HR：3.648（95%CI：1.093～11.899），P=0.036]，病理分子分型為三陰性亞型[HR：7.371（95%CI：2.266～24.812），P=0.002]和超聲影像判定BI-RADS 4A 類[HR：5.112（95%CI：1.536～ 17.186），P=0.010]。13 例復(fù)發(fā)的患者有11 例為T1N0，其余2 例初診為T2N0。乳腺癌分子分型對預(yù)測臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險高于TNM 分期，特別是年輕女性和超聲測量病灶最大直徑＜2cm 淋巴結(jié)陰性的女性患者。

在本組研究中，有30.4%（129/425）的浸潤性癌被歸為BI-RADS 4A 類，其中有9 例（69.2%，9/13）復(fù)發(fā)。最新研究[9，10]發(fā)現(xiàn)具有良性超聲特征的乳腺癌，如較規(guī)則的圓形、與ER 表達呈負(fù)相關(guān)、與Ki-67 呈正相關(guān)，與其他分子亞型相比，三陰性乳腺癌更多表現(xiàn)為圓形，根據(jù)癌癥基因組圖譜的基因組研究，腫瘤形狀和邊緣與各種遺傳途徑相關(guān)的轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)[11]。

本研究也存在一定局限性，首先治療方案的不同，尤其是化療藥物，隨著時間的推移，有可能影響本研究的結(jié)論，其次，由于超聲對原位癌的檢出率、診斷正確率不及鉬靶及MRI，可能存在原位癌在整個研究人群所占的比例較低，本組研究中未見原位癌復(fù)發(fā)，可能存在選擇偏倚。最后，本研究沒有包括足夠長期（＞10年）的隨訪病例，BI-RADS 分類的評估存在一致性偏倚等問題。

總之，超聲體檢篩查出的乳腺癌預(yù)后良好，5年OS 和RFS 分別為100%和97%。在浸潤性乳腺癌患者中，年齡＜40 歲、三陰性亞型和BI-RADS 4A類與復(fù)發(fā)獨立相關(guān)，這些信息可用于幫助告知患者及制定相應(yīng)的隨訪診療計劃。