李雄 肖小紅 吳瑩 陳偉 戴小輝

蛇毒類血凝酶在臨床上主要用于出血性疾病的治療，特別是毛細血管的出血，可明顯縮短患者的出血時間，減少出血量[1，2]。因其具有高效、速效、長效、方便、安全、不被凝血酶抑制劑影響等優(yōu)點而成為臨床醫(yī)生在處理出血性疾病時的主要選擇[3～5]。但隨著蛇毒類血凝酶的廣泛使用，其不良反應(yīng)除過敏、呼吸困難、氣促、胸悶、紫紺、心悸等，致低纖維蛋白原血癥的報道也越來越多[6～9]。血漿中正常的纖維蛋白原水平為2～4g/L，當纖維蛋白原水平降低時，增加了出血的風(fēng)險。低纖維蛋白原血癥的出現(xiàn)，導(dǎo)致蛇毒類血凝酶的使用不僅達不到止血的目的，反而增加了出血風(fēng)險，增加了患者的經(jīng)濟負擔(dān)，對血液資源的供給更是一種挑戰(zhàn)。因此我們希望找到一種評估蛇毒類血凝酶適應(yīng)證的方法，減少其致低纖維蛋白原血癥的副作用，提高用藥安全性。本研究對我院常用的三種蛇毒類血凝酶對患者纖維蛋白原（FIB）影響進行觀察，為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月～2018年12月我院487 例使用蛇毒類血凝藥物的病例資料，其中男315 例，女172 例，年齡18～92 歲，平均（57.27±15.71）歲。納入標準：年齡≥18 歲；用藥當天或前一天監(jiān)測FIB 水平，停藥當天或停藥后第1 天監(jiān)測FIB 水平；用藥當天或入院時監(jiān)測肝功能；患者有出血。共收集有效病例487 例，其中白眉蛇毒血凝酶組170 例、蛇毒血凝酶組222 例、矛頭蝮蛇血凝酶組95 例。

依據(jù)蛇毒類血凝酶制劑類別分為3 組（矛頭蝮蛇血凝酶、白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶），分別比較患者用藥前后的纖維蛋白原水平變化。根據(jù)患者白蛋白（ALB）水平，將白眉蛇毒血凝酶組和蛇毒血凝酶組分別分為ALB≥35g/L 組和ALB＜35g/L 組，分別比較各組間用藥前后纖維蛋白原水平的變化。

1.2 材料 白眉蛇毒血凝酶：錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：1 單位。矛頭蝮蛇血凝酶：蓬萊諾康藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2 單位。蛇毒血凝酶：兆科藥業(yè)（合肥）有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1 單位。給藥方式：靜滴或肌注。

1.3 觀察指標 觀察用藥前后患者血漿纖維蛋白原水平，用藥前白蛋白水平，以及用藥期間冷沉淀的使用情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0 對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

白眉蛇毒血凝酶組和蛇毒血凝酶組用藥后FIB 水平低于用藥前（P＜0.05）；矛頭蝮蛇血凝酶組用藥前后FIB 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。白眉蛇毒血凝酶用藥前后的FIB 差值為（0.97±1.91）g/L，與蛇毒血凝酶用藥前后的FIB差值（0.93±1.68）g/L 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.23，P＞0.05）。

表1 三種藥物使用前后FIB 水平比較（±s，g/L）

表1 三種藥物使用前后FIB 水平比較（±s，g/L）

藥物名稱 n 用藥前 用藥后 t P白眉蛇毒血凝酶 170 2.38±1.35 1.41±1.80 6.63 ＜0.05蛇毒血凝酶 222 2.78±1.80 1.85±1.73 8.24 ＜0.05矛頭蝮蛇血凝酶 95 2.57±1.69 2.74±1.90 0.89 ＞0.05

共收集有效病例392 例，其中白眉蛇毒血凝酶 組170 例，ALB≥35g/L 組65 例，ALB＜35g/L 組105 例；蛇毒血凝酶組222 例，ALB≥35g/L 組108例，ALB＜35g/L 組114 例。白眉蛇毒血凝酶組中，ALB≥35g/L 組，用藥前后FIB 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；ALB＜35g/L 組，用藥后FIB 水平低于用藥前（P＜0.05）；ALB≥35g/L 組用藥前后FIB 的差值低于ALB＜35g/L 組用藥前后的差值（P＜0.05）。蛇毒血凝酶組中，ALB≥35g/L 組和ALB＜35g/L 組用藥后FIB 水平均低于用藥前（P＜0.05）；ALB≥35g/L組和ALB＜35g/L 組用藥前后FIB 水平的差值無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2、3。

表2 白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶不同白蛋白組使用前后FIB 水平變化（±s，g/L）

表2 白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶不同白蛋白組使用前后FIB 水平變化（±s，g/L）

藥物名稱 ALB（g/L） n 用藥前 用藥后 t P白眉蛇毒 ≥35 65 2.54±0.92 2.36±1.67 0.81 ＞0.05血凝酶 ＜35 105 2.28±1.56 0.82±1.63 8.28 ＜0.05蛇毒血凝酶 ≥35 108 3.37±1.57 2.55±1.80 4.65 ＜0.05＜35 114 3.21±2.00 2.16±1.65 7.18 ＜0.05

表3 白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶不同白蛋白組差值比較（±s，g/L）

表3 白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶不同白蛋白組差值比較（±s，g/L）

藥物名稱 ALB（g/L） n FIB 差值 t P白眉蛇毒 ≥35 65 0.18±1.82 -4.46 ＜0.05血凝酶 ＜35 105 1.46±1.81蛇毒血凝酶 ≥35 108 0.81±1.80 -1.06 ＞0.05＜35 114 1.05±1.56

3 討論

蛇毒類凝血酶是一類絲氨酸蛋白酶，只會在特定的肽鍵上發(fā)揮作用，對底物具有較強的專一性，可有效作用于凝血過程中。其主要的作用方式是，只會裂解出纖維蛋白原的A 肽片段，使所形成的纖維蛋白單體可以通過非共價交聯(lián)后，聚合成具有易溶性的纖維蛋白多聚體，進而發(fā)揮止血作用[10]。纖維蛋白原是在肝臟中合成的340-kDa 血漿糖蛋白，是凝血酶、因子（F）XIIIa 和纖溶酶的生理底物。其平均半衰期為3.74 天（范圍為3.00～4.08 天）。纖維蛋白原在實現(xiàn)和維持止血中起著重要作用，是有效血栓形成的基礎(chǔ)[11]。蛇毒類血凝酶在止血過程中有致低纖的風(fēng)險，可能與該藥只是加速了纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化的進程而不能提供凝血因子有關(guān)。隨著臨床蛇毒類血凝酶的廣泛使用，我們希望能找到一個指標為此類藥物的安全使用提供參考。

因纖維蛋白原是在肝臟合成的，我們選用能反映肝臟合成功能的ALB 作為參考，根據(jù)患者白蛋白水平分為ALB≥35g/L 組和ALB＜35g/L 組。從結(jié)果看，白眉蛇毒血凝酶、蛇毒血凝酶可引起患者纖維蛋白原降低，兩藥用藥前后FIB 差值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。矛頭蝮蛇血凝酶用藥前后FIB 水平無顯著變化，可能與我院矛頭蝮蛇血凝酶主要用于外科手術(shù)患者，用藥時間短，患者肝功能正常有關(guān)，因此只能說明肝功能正?；颊撸虝r間常規(guī)劑量使用矛頭蝮蛇血凝酶的致低纖維蛋白原血癥的風(fēng)險低，此結(jié)論與焦向陽等[12]的研究結(jié)果相反。使用白眉蛇毒血凝酶組，ALB≥35g/L 組，用藥前后FIB 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其表明患者肝功能正常時，常規(guī)劑量短療程使用該藥，其致低纖維蛋白原血癥風(fēng)險低。而ALB＜35g/L 組，因肝臟合成功能的代償能力減低，使用該藥時存在致低纖維蛋白原血癥的風(fēng)險，應(yīng)及時監(jiān)測FIB 水平；使用蛇毒血凝酶組，ALB≥35g/L 組和ALB＜35g/L 組用藥后都能引起患者纖維蛋白原水平的下降，且兩組間下降幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，此結(jié)論與章玉坤等[13]的研究結(jié)果相反，因此在使用該藥時應(yīng)兼顧患者用藥前的FIB水平，來決定是否選用此藥。

綜上所述，當患者肝臟合成功能正常時，白眉蛇毒血凝酶和矛頭蝮蛇血凝酶小劑量短療程使用致低纖維蛋白原血癥風(fēng)險相對低；選用蛇毒血凝酶時，需要同時參考用藥前FIB 水平，根據(jù)兩者的水平來決定是否選用該藥且應(yīng)及時監(jiān)測FIB 水平。當患者合成功能失代償時，白眉和蛇毒都有致低纖維蛋白原血癥的風(fēng)險，如使用該類藥物時應(yīng)嚴密監(jiān)測血漿FIB 的水平；矛頭蝮蛇血凝酶是否有致低纖維蛋白原血癥風(fēng)險有待進一步研究。纖維蛋白原和纖維蛋白是纖溶酶的底物，是否可以通過聯(lián)合應(yīng)用抗纖溶藥物來提高蛇毒類血凝酶用藥的安全性未見相關(guān)報道。