王明凱1 秦雪琴1 岳 丹1 任慧云1 楊虎輝1 王麗芬2

1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650500

傳染病是由各種病原體引起的能在動(dòng)物與動(dòng)物或人與動(dòng)物、人與人之間相互傳播的一類(lèi)疾病。祖國(guó)中醫(yī)將傳染病稱(chēng)為“疫病”、“瘟疫”，早在《素問(wèn)·刺法論》就有關(guān)于疫病的詳細(xì)記載[1]。其特點(diǎn)為具有強(qiáng)烈傳染性,發(fā)病迅速,入血發(fā)斑,發(fā)斑的速度快、程度重。吳鞠通言:“溫疫者,厲氣流行,多兼穢濁,家家如是,若役使然也[2]，其強(qiáng)烈的流行性和傳染性為其特征。近年來(lái)SARS、甲流、埃博拉等大范圍傳染病的肆虐流行給人類(lèi)健康造成重大威脅[3]，其中由埃博拉病毒引起的急性出血性傳染病, 病死率可達(dá)25%～90%，其發(fā)病癥狀以體溫≥38.6℃, 腹瀉、嘔吐、嚴(yán)重頭痛、肌肉酸痛、腹痛、發(fā)熱伴不明原因出血、猝死為特點(diǎn)[4]。中醫(yī)辨證論治在瘟疫的早期可以有效的控制其爆發(fā)和流行,是我國(guó)疫情防治的重要手段,具有重要的戰(zhàn)略意義[5]。現(xiàn)根據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》[6]瘟疫的有效方劑，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析其中方藥配伍規(guī)律，以期對(duì)當(dāng)代瘟疫的防治給予啟示和借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及篩選 選用《中醫(yī)方劑大辭典》為研究資料，建立《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據(jù)庫(kù)，其中收錄瘟疫方劑245首，共包含中藥220味。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范 藥物名稱(chēng)根據(jù)《中藥學(xué)》[7]和《中華人民共和國(guó)藥典》[8]進(jìn)行規(guī)范，如“生錦紋”規(guī)范為“大黃”、“青子芩”規(guī)范為“黃芩”等。對(duì)于同一藥物的不同入藥部位，如“當(dāng)歸身”“當(dāng)歸尾”統(tǒng)一為“當(dāng)歸”。中藥名稱(chēng)因品種、地域、炮制等存在的差異，根據(jù)《中藥學(xué)》做統(tǒng)一作規(guī)范，如“炙甘草”“生甘草”統(tǒng)作為“甘草”收錄等。對(duì)于《中藥學(xué)》和《中華人民共和國(guó)藥典》中沒(méi)有的藥物，如“糞缸岸”“狗頭灰”“粟米”“天雄貍骨”“玉支”等，統(tǒng)計(jì)時(shí)暫時(shí)舍棄。藥物的性味歸經(jīng)及功效根據(jù)《中藥學(xué)》規(guī)范，如“黃芩”：清熱藥，性寒，味苦，歸肺、胃、膽、大腸經(jīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 將符合篩選要求并規(guī)范整理后的中藥復(fù)方藥物數(shù)據(jù)，包括中藥性味歸經(jīng)及功效，采用二分類(lèi)的量化方法處理，將每味中藥按“無(wú)=0，有=1”進(jìn)行賦值，錄入Excel2010軟件，建立藥物電子數(shù)據(jù)庫(kù)，并采用Spss 20.0對(duì)藥物頻次進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，其中用方頻率=出現(xiàn)頻次/中藥湯劑復(fù)方總數(shù)，用藥頻率=出現(xiàn)頻次/總頻次。采用Weka 3.8對(duì)藥物潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，其中支持度是包含前項(xiàng)A的記錄與總記錄的比值；置信度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含A的記錄數(shù)的比值；提升度是包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的記錄數(shù)與所有含B的記錄數(shù)的比值；If A then B，則他的支持度為：S=p(A)/p(總)；置信度為：C=p(A and B)/p(A)；提升度為：L=p(A and B)/p(B)。采用Cytoscape 3.6.1對(duì)所得關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)視圖制作。在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，應(yīng)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法，進(jìn)行層次聚類(lèi)分析，得到治療瘟疫的新方組合。

2 結(jié)果

經(jīng)上述方法篩選，共選用《中醫(yī)方劑大辭典》治療瘟疫處方245首，涉及中藥220味，累計(jì)使用藥物總頻次2323次，藥性總頻次2323次，藥味總頻次3506次，歸經(jīng)總頻次6305次。

2.1 高頻藥物使用分布 統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥30的藥物分別為甘草、大黃、黃芩、生姜等，共23味藥，以上藥物累計(jì)使用頻次1031次，累計(jì)占藥物總頻次(2323次)的44.28%；統(tǒng)計(jì)結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 治療瘟疫高頻藥物使用分布表

續(xù)表1

表1 治療瘟疫高頻藥物使用分布表

2.2 高頻藥物功效分布 統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥30的藥物類(lèi)別分別為補(bǔ)虛藥、解表藥、化痰止咳平喘藥等12類(lèi)。其中補(bǔ)虛藥>解表藥>化痰止咳平喘藥，以上12種藥類(lèi)的藥物累計(jì)使用頻次1031次，累計(jì)占總頻次(2323次)的44.28%；統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 高頻藥物藥性分布 統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥30的藥物藥性分布為溫性、寒性、平性等4種。其中溫性>寒性>平性，以上3種藥性的藥物累計(jì)使用頻次993次，累計(jì)占藥性總頻次(2323次)的42.73%；統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 治療瘟疫藥物功效歸類(lèi)分布表

表3 治療瘟疫藥物藥性歸類(lèi)分布表

2.4 高頻藥物藥味分布 統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥30的藥物藥味分別為辛味、苦味、甘味、酸等5種。其中辛味>苦味>甘味>酸味，以上4種藥味的藥物累計(jì)使用頻次1413次，累計(jì)占藥味總頻次(3506次)的40.27%；統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表4。

2.5 高頻藥物歸經(jīng)分布 統(tǒng)計(jì)結(jié)果示：使用頻次≥30的藥物歸經(jīng)分布為脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)等9條。其中；脾經(jīng)>胃經(jīng)>肺經(jīng)>心經(jīng)，以上9條歸經(jīng)的藥物累計(jì)使用頻次2857次，累計(jì)占?xì)w經(jīng)總頻次(6305次)的45.28%；統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表5。

2.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 找出強(qiáng)規(guī)則是關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的目的，其需明確的參數(shù)是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是評(píng)估關(guān)聯(lián)的普遍性；置信度主要是評(píng)估精確度(可信度)；提升度主要是用于評(píng)估規(guī)則是否可用的指標(biāo)。本研究選擇以最小支持度13%、最小置信度35%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；所得藥對(duì)配伍規(guī)則結(jié)果見(jiàn)表6；根據(jù)藥對(duì)的關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用網(wǎng)絡(luò)視圖的方式將藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則展示出來(lái)。如圖1所示。

表4 治療瘟疫藥物藥味歸類(lèi)分布表

序號(hào)中藥藥味中藥味數(shù)頻次用藥頻率/%累計(jì)頻率/%藥物名稱(chēng)1辛味1558416.65 16.65 生姜,陳皮,蒼術(shù),雄黃,柴胡,麝香,葛根,桔梗,枳殼,川芎,半夏,蘇葉,白芷,藿香,細(xì)辛2苦味1046113.14 29.79 大黃,黃芩,陳皮,蒼術(shù),人參,芍藥,柴胡,桔梗,枳殼,黃連3甘味52868.15 37.94 甘草,朱砂,人參,葛根,茯苓4酸味2822.33 40.27 芍藥,枳殼5淡味1330.94 41.21 茯苓

表5 治療瘟疫藥物歸經(jīng)歸類(lèi)分布表

表6 治療瘟疫藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則表

2.7 基于層次聚類(lèi)的新處方 藥物規(guī)律研究的另一個(gè)目標(biāo)是為了找到更加有效的方劑組合，據(jù)此，我們?cè)陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)篩選出的瘟疫方劑數(shù)量和不同預(yù)讀參數(shù)，應(yīng)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法，進(jìn)行了熵層次聚類(lèi)分析，共得到治療瘟疫的新方組合5首，結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 基于熵層次聚類(lèi)歸納出治療瘟疫新處方

3 討論

對(duì)《中醫(yī)方劑大辭典》中治療瘟疫方劑進(jìn)行了較為深入的挖掘分析，將中藥性味歸經(jīng)及功效等特性進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其中治療瘟疫的用藥規(guī)律，給予當(dāng)今大規(guī)模流行性傳染病的防治啟示和借鑒。

中醫(yī)關(guān)于瘟疫的最早記載于《素問(wèn)·熱論篇》就有“五疫之至, 皆相傳染, 不問(wèn)大小, 癥狀相似, ……”。后經(jīng)我國(guó)明末著名的溫病學(xué)家吳有性 (1582～1652) , 字又可于1642年所著的一部專(zhuān)論瘟疫之書(shū)《瘟疫論》，該書(shū)極大地豐富了我國(guó)傳染病學(xué)理論[9]，并明確指出瘟疫由一種“癘氣”造成。清代瘟疫學(xué)家劉奎的《松峰說(shuō)疫》,將瘟疫分為溫疫、寒疫與雜疫三大類(lèi),治療上溫(熱)疫以清熱解毒為主,寒疫以散寒解毒為要[10]；林珮琴《類(lèi)證治裁》亦有相關(guān)論述:“癘邪之來(lái),皆從濕土郁蒸而發(fā),觸之成病,其后更相傳染”。當(dāng)代醫(yī)家盛增秀認(rèn)為濕熱之邪在疫病發(fā)病中占有重要地位,以清熱袪濕、辟穢解毒法治療疫病，取得良好效果[11]。當(dāng)代通過(guò)對(duì)SARS的治療以清熱解毒為主,并從中發(fā)現(xiàn)“根據(jù)患者病情,與祛濕、化痰、辟穢、活血、益氣等藥物配合應(yīng)用，對(duì)于病情的向愈起到積極的作用[12]。本次數(shù)據(jù)挖掘規(guī)律分析來(lái)看，以清熱燥濕、瀉火養(yǎng)陰、顧護(hù)脾肺的藥物為主，符合古今用藥規(guī)律，對(duì)臨床治療起到啟示和借鑒作用。

3.1 高頻藥物使用分布分析 使用頻次前3位的藥物有甘草(120次)、大黃(61次)、黃芩(59次)。甘草有益氣補(bǔ)中、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和藥性的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，其有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用, 抗炎、提高機(jī)體對(duì)毒物耐受性，同時(shí)通過(guò)甘草解痙、抗心律失常和神經(jīng)保護(hù)等藥理作用[13]，對(duì)于瘟疫造成的心、肺損傷起到積極作用。大黃具有清熱解毒、利膽退黃、涼血止血、化瘀活血的功效。現(xiàn)代藥理研究表明，大黃在急性感染性疾病急發(fā)階段具有顯著解熱功效、雙向免疫調(diào)節(jié)功能、顯著血凝作用, 減少出血時(shí)間、抗感染等藥理作用[14]，對(duì)于瘟疫的急性期發(fā)作控制主要癥狀可發(fā)揮至關(guān)重要的作用。黃芩具有瀉火解毒、清熱燥濕及止血安胎的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芩具有抗菌消炎、抗病毒及過(guò)敏作用, 提高機(jī)體免疫功能, 同時(shí)還有抗腫瘤、保肝、降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抑制中樞神經(jīng)等作用[15]，對(duì)于瘟疫造成的系統(tǒng)免疫損害有著很好的保護(hù)作用。通過(guò)上述三種高頻藥物的現(xiàn)代藥理研究表明，甘草、大黃、黃芩在瘟疫的治療中起到了積極重要的作用。

3.2 高頻藥物功效分布分析 功效頻次前6位的藥類(lèi)有補(bǔ)虛藥(211次)、解表藥(195次)、止咳化痰平喘藥(101次)、清熱藥(93次)、理氣藥(88次)、化濕藥(80次)。上文以述，瘟疫分為寒疫、熱疫、雜疫三類(lèi)，分別采用清熱解毒、散寒化濕之法。并通過(guò)現(xiàn)代大型疫情的治療實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，結(jié)合化痰、理氣、補(bǔ)虛的藥物可以很好的改善愈后。正如醫(yī)家余奉仙提出治療瘟疫首在清血中之毒, 使毒不內(nèi)犯;益血中之氣, 俾氣能領(lǐng)血；氣行毒化, 或可成功[16]。

3.3 高頻藥物藥性分布分析 藥性頻次前3位為溫性(514次)、寒性(289次)、平性(190次)。清代《松峰說(shuō)疫》一書(shū)將瘟疫分為熱疫、寒疫和雜疫三類(lèi)。針對(duì)不同病情采用溫性、寒性和平性藥物對(duì)應(yīng)治療，進(jìn)而提高臨床療效，符合中醫(yī)辨證分型規(guī)律。

3.4 高頻藥物藥味分布分析 藥味頻次前3位為辛(1087次)、苦(518次)、甘(390次)。辛味能散、能行，具有發(fā)散、行氣、行血的功效，有活血化瘀的功效；苦味能泄火、能燥濕、能堅(jiān)陰，具有清熱燥濕、瀉火存陰的功效；甘味能補(bǔ)、能和、能緩，可顧護(hù)脾胃，扶正祛邪，治病求本，調(diào)和諸藥；辛、苦、甘藥味并用，進(jìn)一步證明此次數(shù)據(jù)挖掘瘟疫治法清熱燥濕、瀉火養(yǎng)陰、顧護(hù)脾肺的正確性，符合歷代醫(yī)家對(duì)瘟疫治療的用藥規(guī)律。

3.5 高頻藥物歸經(jīng)分布分析 歸經(jīng)頻次前4位為脾經(jīng)(634次)、胃經(jīng)(568次)、肺經(jīng)(561)、心經(jīng)(384次)。清代醫(yī)家張石頑嘗說(shuō):“時(shí)疫之邪,皆從濕土郁蒸而發(fā)[17]，說(shuō)明瘟疫多從濕熱郁蒸而來(lái)。同時(shí)脾胃為后天之本,氣血生化之源,脾胃功能旺盛是機(jī)體獲得營(yíng)養(yǎng)、維持生命活動(dòng)的前提[18]，進(jìn)一步說(shuō)明脾胃無(wú)論是對(duì)于瘟疫的發(fā)病和后期調(diào)護(hù)都相當(dāng)重要。肺主宣發(fā)肅降、通調(diào)水道、為宗氣的貯藏之所，對(duì)于全身水液的調(diào)控至關(guān)重要，肺的功能正常、則水濕不易停聚，同時(shí)《素問(wèn)·刺法論》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！闭f(shuō)明肺之宗氣在瘟疫預(yù)防和調(diào)護(hù)方面的重要性。中醫(yī)理論認(rèn)為心主神明和血脈, 血舍神, 血是機(jī)體神志活動(dòng)的主要物質(zhì)基礎(chǔ), 進(jìn)而心、血、神三者是相互關(guān)聯(lián)的[19]。瘟疫的發(fā)病會(huì)造成神志的異常、全身急性的入血發(fā)斑，所以重視心的調(diào)理對(duì)于瘟疫的治療有著重要意義。綜上所述脾、胃、肺、心歸經(jīng)用藥符合瘟疫發(fā)病規(guī)律，對(duì)于疾病的治療切合病機(jī)。

3.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 當(dāng)以最小支持度13%、最小置信度35%和最大前項(xiàng)數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；所得藥對(duì)配伍規(guī)則可見(jiàn)，置信度最高的藥對(duì)茯苓—甘草配伍最多，其次是雄黃—朱砂、蒼術(shù)—甘草、芍藥—甘草、柴胡—黃芩等；以上5組藥對(duì)共用可有疏風(fēng)散熱、解毒燥濕之效。以藥測(cè)方，通過(guò)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，使用頻次支持度較高的幾味中藥在臨床上應(yīng)用也頗多。

3.7 基于層次聚類(lèi)的新方組合分析 對(duì)220首方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得到5個(gè)治療瘟疫的新處方。從新處方的藥物組成進(jìn)行分析，其治法以清熱燥濕、瀉火養(yǎng)陰、顧護(hù)脾肺為主。方1治以清熱解毒、疏散退熱；方2治以清熱燥濕、瀉火解毒；方3治以清熱理氣，活血化濕；方4治以疏散退熱，理氣健脾；方5治以理氣養(yǎng)肺、清心健脾。通過(guò)新方分析可以瘟疫的治療可分前、中、后三期，以三焦辨證為主，攻補(bǔ)兼施，分證論治。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)《中醫(yī)方劑大辭典》中治療瘟疫處方藥物的性味歸經(jīng)功效分析、關(guān)聯(lián)關(guān)系分析及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)分析，得出了古代醫(yī)家治療瘟疫用藥組方的規(guī)律及現(xiàn)在可挖掘的新處方?？梢园l(fā)現(xiàn)，藥物為生姜、柴胡、葛根、白芷、細(xì)辛、桔梗、蘇葉、雄黃、甘草等，多屬解表藥，藥性多溫寒平，藥味多辛苦甘，歸經(jīng)多屬脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)。根據(jù)高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到藥對(duì)配伍規(guī)則，如茯苓-甘草、柴胡-黃芩、生姜-甘草、朱砂-雄黃、蒼術(shù)-甘草等。通過(guò)熵層次聚類(lèi)挖掘新處方5首，治法以清熱燥濕、瀉火養(yǎng)陰、顧護(hù)脾肺為主。

希望此次瘟疫用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘可以給予今后臨床治療大規(guī)模流行性傳染病以啟示和借鑒，為我國(guó)防治瘟疫提供一定的參考意義。