劉承靈　劉偉民　上官亞菲　趙湧頻　周桂銀　龍全銘　蔣昌偉　張艷　范玉蘭　熊濤

[摘要] 目的 探討絕經(jīng)后婦女腦梗死患者性激素與纖維蛋白原的相關(guān)性研究，以期為絕經(jīng)后女性腦梗死患者提供臨床診治參考。 方法 選取2017年2月～2018年2月在貴陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的絕經(jīng)1年以上的女性腦梗死急性期患者（發(fā)病72 h以內(nèi)）90例，年齡59～76歲，平均（70.3±5.5）歲;同時選取同期在貴陽市第一人民醫(yī)院體檢，絕經(jīng)1年以上的女性健康體檢者作為對照40 例，年齡60～77歲，平均（68.3±5.1）歲。測定腦梗死患者及對照組患者的血清雌二醇（E2），同時測定血清中纖維蛋白原（Fg）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）水平。 結(jié)果 腦梗死組與正常對照組比較顯示：E2水平顯著降低，F(xiàn)g水平顯著升高，TT縮短，線性相關(guān)分析顯示，E2水平與Fg具有明顯的負相關(guān)，E2水平與PT之間呈正相關(guān)，E2水平與APTT、TT之間進行相關(guān)性檢測中，沒有發(fā)現(xiàn)其存在相關(guān)性。結(jié)論 絕經(jīng)后婦女腦梗死患者存在著嚴重的性激素失調(diào)、凝血功能異常，雌激素可以通過調(diào)節(jié)女性體內(nèi)Fg的降解，影響血流動力學(xué)來發(fā)揮其心腦血管的保護作用。

[關(guān)鍵詞] 絕經(jīng)后腦梗死;性激素;凝血功能;纖維蛋白原

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）23-0019-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between sex hormones and fibrinogen in postmenopausal women with cerebral infarction， in order to provide clinical diagnosis and treatment reference for postmenopausal women with cerebral infarction. Methods A total of 90 patients with acute cerebral infarction（within 72 hours of onset） aged 59-76 years， averaged（70.3±5.5） years old， who were hospitalized for more than 1 year in the Department of Neurology， Guiyang First People's Hospital from February 2017 to February 2018 were chosen. At the same time， 40 women aged 60-77 years old， with an average of（68.3±5.1） years old， who underwent physical examinations for more than one year of menopause in the physical examination of the First People's Hospital of Guiyang were selected. Serum estradiol（E2） was measured in patients with cerebral infarction and control group. Fibrinogen（Fg）， activated partial thromboplastin time（APTT）， TT （thrombin time）， PT（prothrombin time） levels were also detected at the same time. Results Compared with the normal control group， the cerebral infarction group showed a significant decrease in E2 level， a significant increase in Fg level， and a shortened TT. Linear correlation analysis showed that E2 level had a significant negative correlation with Fg， and E2 level was positively correlated with PT， while no correlation was found in the correlation test between the level of E2 and APTT， TT. Conclusion There are severe sex hormone disorders and abnormal blood coagulation in postmenopausal women with cerebral infarction. Estrogen can exert its protective effect on cardiovascular and cerebrovascular diseases by regulating the degradation of Fg in women and affecting hemodynamics.

[Key words] Postmenopausal cerebral infarction; Sex hormone; Coagulation function; Fibrinogen

在過去的幾十年中，中風(fēng)是發(fā)達國家的第三大死因，已經(jīng)得到了廣泛的研究[1]。腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展主要是由血管壁的改變、血液成分的異常、血流動力學(xué)的異常所決定的。研究指出，血漿中纖維蛋白原（Fg）含量升高，血液黏度增加，從而促進血小板和紅細胞聚集，血流動力學(xué)異常，導(dǎo)致血栓形成，血管壁纖維蛋白的沉積可導(dǎo)致動脈血管疾病。在大多數(shù)生命周期中，女性卒中發(fā)病率低于男性，這歸因于性腺類固醇的保護作用，尤其是雌激素。由于絕經(jīng)前女性的卒中發(fā)生率較低，以及雌激素具有神經(jīng)保護和抗炎特性的強大臨床前證據(jù)，研究人員一直關(guān)注激素對減少缺血性腦損傷的潛在益處。然而，隨著女性年齡的增長，老年女性中風(fēng)的風(fēng)險超過男性，其受到中風(fēng)不成比例的影響，與絕經(jīng)期雌激素的減少同時發(fā)生。很明顯，雌激素水平的降低在女性腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色，但具體機制尚未完全明確。

到目前為止，人們對雌激素與腦梗死發(fā)病之間關(guān)系的研究大多側(cè)重于性激素對血脂、血管內(nèi)皮等其他方面的影響，但對凝血和纖溶系統(tǒng)的影響研究很少。然而，纖維蛋白原的增高在腦梗死的發(fā)生發(fā)展過程中具有顯著影響，可作為腦梗死的獨立危險因素，但其在絕經(jīng)后腦梗死患者中的作用報道較少，且該指標與絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的相互關(guān)系目前尚未見報道。本文通過研究絕經(jīng)后的女性體內(nèi)雌激素與纖維蛋白原的關(guān)系，以及它們在腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中的作用，使人們進一步了解絕經(jīng)后女性腦梗死的發(fā)病機制，為更好地預(yù)防、診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料

收集2017年2月～2018年2月在貴陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的絕經(jīng)1年以上的女性急性腦梗死患者（發(fā)病 72 h 以內(nèi)）90例，年齡59～76歲，平均（70.3±5.5）歲。納入標準：（1）符合全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標準[2];（2）所有入選患者均為首次發(fā)病，且發(fā)病病程在72 h內(nèi)，并通過完善頭顱CT或MRI確認診斷。排除標準：（1）排除合并婦科、內(nèi)分泌、房顫、感染性心內(nèi)膜炎、全身感染、腫瘤患者以及心、肝、腎功能衰竭者;（2）排除近期服用激素及降脂等可能影響糖、脂代謝藥物者;（3）排除近4周內(nèi)接受過抗凝類等可能影響凝血功能藥物者。同期選擇絕經(jīng)1年以上的在貴陽市第一人民醫(yī)院健康體檢者40例作為對照，年齡60～77歲，平均（68.3±5.1）歲;頭顱CT或MRI排除腦梗死，其他排除標準同腦梗死組。

1.2體格指標和生化指標檢測

記錄所有入選患者年齡、既往史，同時測量其身高、體重，入院后次日清晨空腹采取靜脈血測量甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cho-lesterin，HDL-C）以及空腹血糖水平，檢測絕經(jīng)后腦梗死女性以及同期健康女性雌二醇（E2），采用法國STAGO STA自動血凝儀檢測纖維蛋白原（Fg）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行系統(tǒng)分析處理。其中計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，計量資料先進行正態(tài)性檢驗，若服從正態(tài)分布，兩組資料比較采用t檢驗，不服從的兩組資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)、構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。取α=0.05作為檢驗水準。Pearson公式用于評價兩個正態(tài)分布的連續(xù)變量間相關(guān)關(guān)系，檢驗雌激素水平與腦梗死組相關(guān)凝血指標的關(guān)系采用Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料及檢測指標比較

腦梗死組與對照組相比，吸煙、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、E2、Fg、TT等差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 腦梗死危險因素的多因素Logistic回歸分析

Logistic回歸分析以腦梗死為因變量（無：0，有：1）;通過篩選，選取自變量：吸煙、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、雌二醇、高脂血癥、Fg、TT;其中吸煙、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥為二分變量（無：0，有：1）;雌二醇、Fg、TT為連續(xù)變量。經(jīng)Logistic回歸分析后顯示：雌二醇、Fg水平是腦梗死的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。

2.3 腦梗死組的血漿雌激素水平與凝血功能相關(guān)指標相關(guān)性研究

本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死組的雌二醇水平與凝血功能相關(guān)指標（Fg、PT、APTT、TT）的相關(guān)性研究：雌二醇與纖維蛋白原呈負相關(guān)（r為-0.416，P<0.05）;與PT呈正相關(guān)（r為0.306，P<0.05）;E2與TT、APTT并無顯著的相關(guān)性（P>0.05）。見表3。

3 討論

在大部分壽命期間，女性卒中發(fā)病率低于男性，這歸因于性腺類固醇的保護作用，尤其是雌激素，但隨著年齡增加，卵巢功能喪失，雌激素逐漸減少，卒中發(fā)病率的增加亦逐漸發(fā)生[3]。由于低雌激素狀態(tài)（更年期）與這種更高卒中風(fēng)險狀態(tài)的轉(zhuǎn)變相關(guān)，雌激素和卒中之間的聯(lián)系已成為許多卒中研究者感興趣的領(lǐng)域[4]。雌激素根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為雌二醇、雌酮和雌三醇，雌二醇根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)的特性可歸屬于類固醇激素，有研究顯示，雌二醇是活性最強的雌激素[5]，其對維持女性生殖、心血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)的作用強于雌三醇和雌酮?，F(xiàn)在公認的是，雌二醇在缺血性腦卒中起著至關(guān)重要的作用，本研究中選擇E2水平為觀察指標。實驗性卒中動物模型顯示，雌激素（17-β雌二醇）是男性和女性的強效神經(jīng)保護劑[6]，男性可通過芳香酶的作用將睪酮轉(zhuǎn)化為大腦內(nèi)的雌二醇，而女性大腦的組織由于缺乏自身產(chǎn)生雌激素而發(fā)生卒中，其中卵巢產(chǎn)生的雌二醇與甲胎蛋白結(jié)合，可以阻止它透過血腦屏障[7]。實驗證據(jù)表明，雌二醇可以通過激活機制保護大腦免受中風(fēng)，而實施卵巢切除術(shù)可以消除這種神經(jīng)保護作用[8]。E2水平會隨著女性月經(jīng)周期的變化而改變，絕經(jīng)后雌二醇水平不再發(fā)生周期性改變，絕經(jīng)后1年左右時低水平雌激素所致的一些臨床癥狀便逐漸顯現(xiàn)出來。本研究結(jié)果顯示在絕經(jīng)1年以上女性中，腦梗死組中雌二醇水平較對照組明顯減低，這與既往大多數(shù)研究結(jié)果相一致，經(jīng)回歸分析顯示，雌二醇水平降低可作為缺血性腦血管病的獨立危險因素，這與高血壓、糖尿病、高脂血癥等是一樣的。

血管內(nèi)皮細胞在生理狀態(tài)下能分泌收縮血管和舒張血管的活性物質(zhì)，并且作為天然的血管保護劑，能調(diào)節(jié)這兩種活性物質(zhì)的生成和釋放，使之達到平衡，從而增加NO水平，減少內(nèi)皮素及血栓素A 的產(chǎn)生，抑制血管粥樣硬化斑塊，阻止血栓形成。有研究證明，雌激素可抑制活化的纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）表達，降低PAI-1水平，從而升高組織纖溶酶原激活劑（t-PA）水平，其能和纖維蛋白原結(jié)合，促進纖維蛋白降解，使纖維蛋白原減少[9，10]。因此，當絕經(jīng)后患者雌激素水平下降后，纖維蛋白原水平升高，凝血活性增高，血液處于高凝狀態(tài)[11]。Blondon[12]認為，雌激素對凝血、纖溶系統(tǒng)的作用與其在血中的濃度有直接關(guān)系。性腺發(fā)育不全的女性人群血栓栓塞性心梗死的發(fā)病率較高，原因是由于體內(nèi)雌激素水平過低，血漿纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）增加，纖溶活性降低，容易形成血栓。本研究中腦梗死組與對照組患者進行比較E2（68.43±7.08） vs （87.78±9.12）pg/mL、TT（16.17±1.53） vs （16.43±2.38）s，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），PT（13.17±2.59）vs（12.54±1.62）s、APTT（34.92±4.42）vs（34.45±6.46）s，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），隨著絕經(jīng)后女性雌激素水平的降低，凝血酶時間（TT）縮短，血漿凝血酶原時間（PT）、活化的部分凝血活酶時間（APTT）無顯著變化。本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死組的雌二醇水平與凝血功能相關(guān)指標（Fg、PT、APTT、TT）的相關(guān)性研究：雌二醇與纖維蛋白原呈負相關(guān)（r為-0.416，P<0.05）;與PT 呈正相關(guān)（r為0.306，P<0.05）;可能是由于E2水平降低導(dǎo)致Fg水平升高，進一步使PT 縮短有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)E2與TT、APTT并無顯著的相關(guān)性?？紤]可能為樣本量大小問題，需進一步研究。

纖維蛋白原（Fg）是340kDa糖蛋白，通過二硫鍵連接的同型二聚體，每個單元包含3個不同的多肽鏈（Aα、Bβ和γ），由3個獨立的基因（FGA、FGB和FGG）編碼[13]。纖維蛋白原又叫做凝血因子I，其是所有凝血因子中含量最高的一種凝血蛋白，其可作為凝血因子I直接參與凝血過程，影響血液黏滯度。纖維蛋白原除了其在凝血級聯(lián)反應(yīng)中的突出作用外，F(xiàn)g還可作為一種急性期反應(yīng)蛋白，作為募集到炎癥部位的細胞上表達的受體的配體[14]。研究顯示，纖維蛋白原不僅能促進急性期的血栓形成，還可以參與慢性的動脈粥樣硬化[15]。纖維蛋白原還可以刺激中膜平滑肌細胞增生，促進平滑肌細胞膠原合成，并且下調(diào)平滑肌細胞的NO合成酶數(shù)量，進而抑制NO生成[16，17]。所以纖維蛋白原在動脈粥樣硬化發(fā)病起始及整個發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。高纖維蛋白原血癥（以高循環(huán)血漿Fg水平為特征）始終與腦缺血性疾病風(fēng)險增加相關(guān)[18]。大量研究證明，纖維蛋白原是女性腦血管疾病的新的危險因素，它不僅能促進急性期血栓形成，還可以參與慢性的動脈粥樣硬化[19]。2010年有文獻[20]報道，絕經(jīng)后婦女與絕經(jīng)前婦女相比，Ⅶ因子及纖維蛋白原等促凝物質(zhì)明顯升高，血液粘稠度增加，從而增加了絕經(jīng)后婦女腦卒中發(fā)病的風(fēng)險。本研究腦梗死組與對照組患者E2（68.43±7.08）vs（87.78±9.12）pg/mL、Fg（3.71±1.05）vs（3.47±0.81）pg/mL比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意（P<0.05），上述證據(jù)顯示，絕經(jīng)后婦女雌激素逐漸下降，纖維蛋白原水平逐漸升高，將絕經(jīng)后腦梗死組的雌二醇水平與凝血功能相關(guān)指標進行雙變量相關(guān)分析顯示，雌二醇水平與纖維蛋白原呈負相關(guān)，因此雌二醇可通過降低纖維蛋白原水平保護血管內(nèi)皮，降低血液黏滯度，改變血流動力學(xué)，發(fā)揮腦血管保護作用。這與以往的一些研究相似。

動脈粥樣硬化是一種在脂質(zhì)沉積基礎(chǔ)上的慢性炎癥反應(yīng)過程，凝血纖溶系統(tǒng)失衡是血液處于高凝狀態(tài)，而動脈粥樣硬化及血栓形成，是導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的病理基礎(chǔ)。高血壓、糖尿病、高水平的纖維蛋白、高脂血癥可作為腦卒中的獨立危險因素，本研究證明，雌激素可通過降低纖維蛋白原水平，改善血脂代謝、改變凝血纖溶系統(tǒng)功能等發(fā)揮對血管的保護作用，但是雌激素替代治療在預(yù)防缺血性腦血管疾病方面卻面臨著諸多挑戰(zhàn)，因此，對于雌激素是怎樣影響血液循環(huán)發(fā)揮其血管保護作用以及口服外源性雌激素是否可以使血液中的Fg 含量降低仍有待進一步研究。

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（收稿日期：2019-03-04）