查 麗，王長江，計建軍

0 引言

超說明書用藥(Off-label drug use)也稱藥品未注冊用法，是指藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書之內(nèi)的用法[1]。兒童因藥物臨床試驗缺乏，專用劑型少等原因所致的超藥品說明書用藥情況較成人更為普遍，引起不良反應的風險也更高，這也是全球面臨的嚴峻問題[2-3]。國外研究資料顯示，超說明書用藥在普通成人用藥中占7.5%～40%[4]，而兒科患者超說明書用藥可達50%～90%[5]。我國市場90%以上藥物沒有兒童劑型，兒科用藥通常采用成人用藥減量的方法，給我國兒童的用藥安全帶來了極大的隱患[6]。越來越多的兒科臨床醫(yī)師、藥師呼吁應加快兒童用藥研究工作，在藥品說明書中補充兒童用藥信息[7]。盡管超說明書用藥存在著潛在的用藥風險，尤其對嬰幼兒、兒童等特殊用藥群體，當超說明書用藥不可避免時，規(guī)范超說明書用藥的使用是降低醫(yī)療風險的有力保障。超說明書用藥要建立在可靠的科學理論、合理的循證醫(yī)藥學證據(jù)基礎上，如國家頒布的處方集、臨床用藥須知、權(quán)威醫(yī)藥學專著、專業(yè)委員會的指南和共識、高質(zhì)量的臨床研究報道等。本研究回顧性調(diào)查我院門診兒科超說明書用藥情況，以期了解本院兒科門診超說明書用藥現(xiàn)狀，同時采用循證藥學方法評價超說明書用藥的合理性，為醫(yī)院制定兒童超說明書用藥規(guī)范及政府決策提供基線證據(jù)，促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 處方抽樣及數(shù)據(jù)提取 采用本院合理用藥軟件(杭州逸曜信息技術(shù)有限公司提供)從本院兒科門診2017年的全年處方中隨機抽取5%的處方，提取處方號、患兒性別、年齡、處方日期、臨床診斷、藥品名稱、規(guī)格、劑型、用藥情況(給藥劑量、頻次、途徑)等信息。

1.2 超說明書用藥情況判斷 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA) 批準的最新版藥品說明書，對每張?zhí)幏降拿織l用藥醫(yī)囑，從適應證、適用人群、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒及禁忌等方面判斷其與說明書的符合程度。對不符合者判斷為超說明書用藥醫(yī)囑，記錄超說明書用藥的類型。對同一條用藥醫(yī)囑存在多種超說明書用藥類型均做記錄。藥品說明書上規(guī)定的適應證與臨床診斷疾病或疾病可能出現(xiàn)的癥狀及其治療相符時，均認為符合說明書要求。藥品說明書中無兒童用藥信息或患兒年齡低于說明書規(guī)定的適用年齡，均視為超適用人群，如地氯雷他定分散片、枸地氯雷他定片說明書用于12歲以上兒童，12歲以下兒童使用則視為超適用人群。藥品說明書中未寫明兒童用藥劑量，但提及“兒童應在成人監(jiān)護下使用”、“兒童用量酌減”、“兒童用藥請咨詢醫(yī)師或藥師”時，不判斷為超說明書用藥。藥品說明書中明確標明兒童或嬰幼兒禁用，或某年齡段以下禁用及符合其他禁用的情況時，視為超禁忌證[8]。

1.3 超說明書用藥分類統(tǒng)計 分別統(tǒng)計超說明書用藥類型、超說明書用藥年齡分布、超說明書藥物類別分布和超說明書用藥醫(yī)生分布等情況，相關(guān)分類標準如下。

1.3.1 年齡分期 按2013版《中國國家處方集(化學藥品與生物制品卷·兒童版)》[9]分期，①新生兒期(0～28 d)；②嬰幼兒期(1個月～3歲);③學齡前期(4～6歲)；④學齡期(7～12歲)；⑤青春期(13～18歲)。

1.3.2 體重估算 按2013版《中國國家處方集(化學藥品與生物制品卷·兒童版)》估算體重，①出生時平均體重3 kg；②1～6個月：體重(kg)=3+月齡×0.6；③7～12個月：體重(kg)=3+月齡×0.5；④1歲以上兒童：體重(kg)=年齡×2+8。

1.3.3 藥品分類 化學藥品和生物制品主要依據(jù)《中國國家處方集(化學藥品和生物制品卷·兒童版)》分類。所有中成藥均歸為中成藥組。

1.3.4 醫(yī)生分組 根據(jù)職稱將醫(yī)生分為初級醫(yī)師、主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師和主任醫(yī)師4組。

1.4 超說明書用藥循證藥學評價 通過查閱《中國國家處方集(化學藥品和生物制品卷·兒童版)》、臨床用藥須知等相關(guān)用藥參考書，國內(nèi)外相關(guān)指南、專家共識，國內(nèi)外相關(guān)文獻等，對超說明書用藥進行合理性評價，具體證據(jù)強度參照中國藥理學會2015年發(fā)布的《超說明書用藥專家共識》[10]分為5個等級：(1)證據(jù)可靠，可使用級：①相同通用名稱藥品的國外或國內(nèi)藥品說明書標注的用法；②國內(nèi)外醫(yī)學和藥學學術(shù)機構(gòu)發(fā)布指南認可的超說明書用藥；③經(jīng)系統(tǒng)評價或 Meta 分析、多中心大樣本隨機對照試驗證實的超說明書用藥；(2)證據(jù)可靠性較高，建議使用級：①國內(nèi)外權(quán)威醫(yī)藥學專著已經(jīng)收載的超說明書用藥；②單個大樣本的隨機對照試驗證實的超說明書用藥；(3)證據(jù)有一定的可靠性，可以采用級：設有對照，但未用隨機方法分組研究證實的超說明書用藥；(4)證據(jù)可靠性較差，可供參考：①無對照的病例觀察；②教科書收載的超說明書用藥；(5)證據(jù)可靠性差，僅供參考，不推薦使用：①描述性研究、病例報告；②專家意見。

1.5 統(tǒng)計學處理 軟件導出的抽樣數(shù)據(jù)為Excel表形式，在此基礎上對數(shù)據(jù)進行分類統(tǒng)計，計數(shù)資料采用百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 抽樣結(jié)果及超說明書用藥總體情況 共抽取到兒科門診處方4 702張，包含12 397條用藥醫(yī)囑，平均每張?zhí)幏接盟庒t(yī)囑2.6條，涉及藥物136種，其中處方、醫(yī)囑和藥品超說明書用藥的比例分別是：72.27%、44.21%、69.85%；平均每張?zhí)幏胶?.61條超說明書用藥記錄，具體情況見表1。

表1 超說明書用藥總體情況

2.2 超說明書用藥類型 5 481條超說明書用藥醫(yī)囑包含了5 906項超說明書用藥情況，主要為超給藥劑量和超適用人群，占超說明書用藥的70%以上，各類型的具體構(gòu)成比見表2。

表2 超說明書用藥類型分布

2.3 超說明書用藥年齡分布 統(tǒng)計不同年齡段兒童的超說明書用藥情況，發(fā)現(xiàn)各年齡段均存在超說明書用藥情況，且年齡越小，超說明書用藥發(fā)生率越高。其中，新生兒和嬰幼兒的超說明書用藥發(fā)生率高于平均水平，各年齡段的具體發(fā)生率見表3。

2.4 超說明書用藥藥品類別分布 超說明書用藥發(fā)生率超過平均水平(44.21%)的藥品種類由高到低依次為維生素和礦物質(zhì)類用藥(71.88%)，糖類、鹽類和酸堿平衡調(diào)節(jié)藥(66.17%)，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(65.87%)，消化系統(tǒng)用藥(56.61%)和中成藥(45.96%)。而從超說明書用藥的總體構(gòu)成來看，呼吸系統(tǒng)用藥的超說明書用藥醫(yī)囑條數(shù)最多，構(gòu)成比最高(占28.50%)，其次為糖類、鹽類和酸堿平衡調(diào)節(jié)藥(占21.84%)。見表4。

表3 超說明書用藥年齡分布

表4 超說明書用藥藥品類別分布

2.5 超說明書用藥醫(yī)生分布 統(tǒng)計不同職稱醫(yī)生的超說明書用藥情況發(fā)現(xiàn)，初級醫(yī)師超說明書用藥的發(fā)生率最高(46.79%)，主治醫(yī)師的超說明書用藥發(fā)生率最低(40.73%)，具體見表5。

表5 超說明書用藥醫(yī)生分布

2.6 超說明書用藥循證藥學評價 超說明書用藥中，證據(jù)級別較高的約占1/3左右，其中一級證據(jù)主要來源于國內(nèi)外醫(yī)學和藥學學術(shù)機構(gòu)發(fā)布的指南，二級證據(jù)主要來源于《中國國家處方集(化學藥品和生物制品卷·兒童版)》、中國藥典《臨床用藥須知(2015年版)》和《新編藥物學》等藥學專著，兩者合計占超說明書醫(yī)囑總數(shù)的33.68%。其他用藥依據(jù)證據(jù)級別均較低，三級證據(jù)以發(fā)表在國內(nèi)期刊上的小樣本未用隨機分組方法的對照研究為主，占超說明書醫(yī)囑總數(shù)的15.23%；四、五級證據(jù)以無對照的臨床病例觀察和醫(yī)生臨床經(jīng)驗性用藥為主，分別占0.27%和3.45%。另有2 596條超說明書用藥無循證依據(jù)可查，占超說明書醫(yī)囑總數(shù)的47.36%。見表6。

表6 超說明書用藥依據(jù)分類

3 討論

3.1 我院兒科門診超說明書用藥總體情況 本研究發(fā)現(xiàn)，我院兒科門診處方和醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率分別為72.27%和44.21%，低于國內(nèi)唐菲菲等[11]研究結(jié)果(山西省兒童醫(yī)院，82.75%、64.48%)，與劉曉玲等[12]研究結(jié)果(鄭州市兒童醫(yī)院，70.87%、51.21%)相近。由于超說明書用藥判斷標準不同，調(diào)查結(jié)果也會有很大差異。陳瑤等[13]研究顯示，廈門市婦幼保健院門診兒科處方和醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率分別為29.16%和20.27%，遠低于本研究的調(diào)查結(jié)果，可能是因為其未將增減用量、增減頻次的處方和醫(yī)囑納入超說明書用藥的范疇。另外，我院為三級甲等綜合性醫(yī)院，與兒童?？漆t(yī)院或婦幼保健院相比，兒童藥品的種類和數(shù)量明顯不足，這也是導致兒科超說明書用藥發(fā)生率高的客觀原因。

3.2 超說明書用藥類型 本研究結(jié)果顯示，我院兒科門診超說明書用藥類型主要為超給藥劑量和超適用人群，兩者總和占超說明書用藥的70%以上，這一結(jié)果與張伶俐等[14]關(guān)于全球門診兒童超說明書用藥的系統(tǒng)評價結(jié)果基本一致。兒童正處于生長發(fā)育階段，器官發(fā)育尚未完成，超劑量用藥會加重患兒肝腎功能的負擔。此外，不同年齡和體重有差異的兒童，通常需要根據(jù)體重或者體表面積計算合適的給藥劑量，這比成人劑量的使用更苛刻、更謹慎，所以造成超劑量給藥也更常見。本研究將藥品說明書中無兒童用藥信息或患兒年齡低于說明書規(guī)定的適用年齡，均視為超適用人群。前者包含大部分的中成藥及硫酸沙丁胺醇片、單磷酸阿糖腺苷針等常用藥；后者如孟魯司特鈉咀嚼片4 mg規(guī)格說明書用于2～5歲兒童，5 mg規(guī)格用于6～14歲兒童，左乙拉西坦片說明書用于4歲以上兒童等。盡管超適用人群比率高的原因主要為說明書無兒童用藥信息，但臨床醫(yī)生在開具處方時若沒有嚴格把控藥物的適用年齡，同樣會造成超適用人群比率上升。

3.3 超說明書用藥年齡、品種和醫(yī)生分布 本研究發(fā)現(xiàn)，新生兒超說明書用藥發(fā)生率最高，與唐菲菲等[9]的研究結(jié)果一致，可能由于年齡越小，越缺乏相關(guān)臨床研究，導致藥品說明書中有新生兒用藥信息的品種少，超說明書用藥的發(fā)生率也更高。其他各年齡組超說明書用藥發(fā)生率沒有顯著差異。這些數(shù)據(jù)表明，兒科門診超說明書用藥是一個普遍存在的問題，并不是集中出現(xiàn)在某一年齡段。本研究發(fā)現(xiàn)，維生素與礦物質(zhì)類藥超說明書用藥發(fā)生率最高(71.88%)，主要為維生素B(超給藥途徑)、維生素C(超給藥途徑、超給藥劑量)、賴氨肌醇維B12口服溶液(超給藥劑量、超適用人群)和碳酸鈣D3顆粒(超給藥劑量)等。為了解職稱與超說明書用藥發(fā)生率的關(guān)系，本研究分別統(tǒng)計了各職稱醫(yī)生的超說明書用藥發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)初級醫(yī)師超說明書用藥的發(fā)生率最高(46.79%)，主治醫(yī)師發(fā)生率最低(40.73%)，副主任、主任醫(yī)師的發(fā)生率居中，一方面可能與初級醫(yī)師對藥品不熟悉有關(guān)，另一方面門診醫(yī)師多為高級職稱專家，藥品使用經(jīng)驗豐富，用藥也更大膽，而主治醫(yī)師用藥更謹慎。

3.4 超說明書用藥循證藥學評價 我院在廣東省藥學會發(fā)布《超藥品說明書用藥目錄》后，建立了本院的超說明書用藥管理規(guī)定，超說明書用藥須經(jīng)使用科室提出申請，并附超說明書用藥依據(jù)(如在廣東省藥學會發(fā)布《超藥品說明書用藥目錄》內(nèi)則提供序號即可)，臨床藥師初審，參照Micromedex的Thomson分級系統(tǒng)對提交的證據(jù)進行分級，再提交相關(guān)專家復審，藥事管理與藥物治療學委員會根據(jù)初審和復審結(jié)果最終討論是否批準超說明書用藥，當用藥風險較大時，還須提交醫(yī)學倫理委員會審批，通過的品種統(tǒng)一在醫(yī)務科備案，在醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)發(fā)布。本研究發(fā)現(xiàn)兒科門診超說明書用藥無循證依據(jù)可查的占超說明書醫(yī)囑總數(shù)的47.36%，另有18.95%的超說明書用藥證據(jù)級別較低，以國內(nèi)期刊發(fā)布的未采用隨機方法的對照研究和臨床經(jīng)驗為主。基于兒科目前超說明書用藥的普遍性，且缺乏相關(guān)兒童臨床研究，很少有證據(jù)級別較高的研究文獻，故暫時還未將兒科納入該超說明書用藥管理規(guī)定。兒科超說明書用藥需要行政主管部門、醫(yī)療機構(gòu)、臨床醫(yī)生、制藥企業(yè)、行業(yè)協(xié)會和法律部門等多角度、多層面共同應對，共同實施管理[15]。為了保障兒童安全、合理用藥，醫(yī)院也將逐步制定兒童超說明書用藥管理規(guī)范。

3.5 本研究的局限性 本研究只針對本院門診兒科藥物使用情況，不包括急診和住院患兒藥物使用情況，且未跟蹤研究超說明書用藥后不良事件發(fā)生風險等情況，針對以上不足，后期可進一步進行專題研究。