朱新新，王 敏，楊 芳，晏益民

0 引言

胰島素自身免疫綜合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是一種罕見的低血糖癥，臨床上比較少見，我國報道較少[1]。IAS是日本低血糖癥發(fā)生的第3大原因，僅次于胰島素瘤和胰外腫瘤。IAS在臨床上以嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖發(fā)作、胰島素濃度明顯升高及胰島素自身抗體(抗胰島素，IAA)陽性為特征[2]。甲硫咪唑是治療甲亢的常用藥物，其長期應(yīng)用可能造成肝功能障礙[3]?，F(xiàn)回顧分析我院診斷的2例甲硫咪唑致IAS患者的臨床特點、診療經(jīng)過，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，以提高臨床醫(yī)生對此疾病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，女，39歲，已婚。因“怕熱、多汗半年，神志不清3 d”入院。患者于半年前無明顯誘因出現(xiàn)怕熱、多汗，活動后心悸，伴有消瘦，乏力，曾于1個月前在我院門診確診為“甲亢”，給予“甲巰咪唑片(賽治)10 mg，2次/d，口服”治療。用藥約10 d后即開始出現(xiàn)倦怠、思睡，間斷冷汗，當(dāng)時未予診治。3 d前上述癥狀加重，并出現(xiàn)意識不清，開始為胡言亂語，后逐漸加重，不能認(rèn)人，吐詞不清，四肢舞動，尚無明顯的抽搐、大小便失禁、嘔吐等不適。既往有膽囊結(jié)石手術(shù)史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、外傷及輸血史，否認(rèn)糖尿病及家族史，否認(rèn)高血壓、風(fēng)濕及血液系統(tǒng)疾病，病前及病中無外源性胰島素用藥史。入院查體：T 36.5 ℃，P 82次/min，R 21次/min，BP 120/70 mmHg，神志不清，呈譫妄狀態(tài)；雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍；雙側(cè)甲狀腺Ⅱ°腫大；心肺腹未及明顯異常；四肢肌力Ⅲ+級，病理征陰性。入院后輔助檢查：血糖2.7 mmol/L，血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)正常，心電圖、胸片及胰腺CT平掃+增強均未見異常；甲狀腺功能：FT36.24 pmol/L，F(xiàn)T418.96 pmol/L，TSH 0.01 μIU/ml↓；OGTT、IRT檢查結(jié)果見表1，其中5次胰島素>1 000 μIU/ml，空腹胰島素稀釋后檢測為14 802 μIU/ml；抗胰島細(xì)胞抗體(ICA)陰性，IAA陽性(5.8 kD)，抗谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)陰性。考慮診斷：①IAS；②甲狀腺功能亢進。立即停用甲巰咪唑，囑患者多次進餐，低血糖癥狀逐漸緩解，72 h動態(tài)血糖監(jiān)測示血糖范圍分別為2.0～6.4、2.7～9.7、3.7～13 mmol/L，1周后行131I治療，定期門診復(fù)診，患者無類似發(fā)展，6個月后復(fù)查甲功示甲減，給予優(yōu)甲樂50 μg，1次/d，口服替代治療。

表1 病例1患者OGTT、IRT檢查結(jié)果

1.2 病例2 患者，女，37歲，已婚。因“心悸、多汗半年，乏力伴精神異常3 d”入院?；颊哂诎肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)心悸、多汗、易怒，伴手抖，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無惡心、嘔吐，無頭暈、頭痛，無腹痛、腹瀉等不適，患者就診于外院，診斷為“甲狀腺功能亢進癥”，給予“甲巰咪唑10 mg，2次/d，口服”治療。治療20 d后，患者感覺上述癥狀有所緩解，遂自行停藥3個月，之后患者再次出現(xiàn)心悸、多汗等不適，于1個月前復(fù)診后再次給予“甲巰咪唑10 mg，2次/d，口服”治療。1周前患者無明顯誘因出現(xiàn)心悸加重，并有惡心、出冷汗、頭暈、雙下肢乏力，癥狀多于空腹及凌晨時出現(xiàn)，進食后癥狀明顯緩解；近3 d出現(xiàn)意識不清，具體時間不詳，醒后出現(xiàn)精神異常、胡言亂語，持續(xù)時間約為2 h，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無視物旋轉(zhuǎn)，無嘔吐，無牙關(guān)緊閉，無口吐白沫，無大小便失禁等不適。曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血糖2.2 mmol/L，給予對癥治療后癥狀緩解。為求明確診治，來我院門診，以“低血糖原因待查”收入我科。既往于2009、2014年行剖宮產(chǎn)術(shù)，否認(rèn)其他特殊病史。入院查體：T 36.1 ℃，P 93次/min，R 19次/min，BP 139/93 mmHg，體重63 kg，神志清楚，步入病房，顏面不腫，頸軟，腦膜刺激征(-)，無明顯突眼，甲狀腺Ⅱ°腫大，咽無充血，雙扁桃體無腫大，聽診雙肺呼吸音粗，無干濕性啰音；HR 93次/min，律尚齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；全腹軟，肝脾肋下未及，無壓痛及反跳痛，雙腎區(qū)無叩擊痛；雙下肢無水腫；雙足背動脈搏動對稱，病理征未引出。雙手震顫(+)，四肢肌力正常。入院后輔助檢查：OGTT及IRT結(jié)果見表2；糖化血紅蛋白5.53%；胰島素抗體測定ICA陰性，IAA陽性，GAD陰性；甲狀腺功能：FT312.19 pmol/L，F(xiàn)T436.62 pmol/L，TSH 0.006 μIU/ml，皮質(zhì)醇節(jié)律水平及節(jié)律基本正常(8∶00為61.3 ng/ml↓，16∶00為55.00 ng/ml，24∶00為184.3 ng/ml)；結(jié)核桿菌抗體陰性；血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+潛血、肝腎功能、降鈣素原、血沉、C反應(yīng)蛋白、腫瘤標(biāo)志物、肝炎全套均正常。心電圖示竇性心律，正常心電圖；甲狀腺攝碘率(2 h攝碘率39.8%，24 h攝碘率68.5%)；雙腎輸尿管彩超未見異常；超聲心動圖未見異常；胸部CT平掃未見明顯異常；上腹平掃及增強未見異常；骨密度測定正常；甲狀腺超聲示甲狀腺腫大，回聲欠均勻；甲狀腺ECT示雙側(cè)甲狀腺中度腫大，攝锝功能增強，放射性分布不均勻，考慮：甲狀腺功能亢進可能性大。考慮診斷：①IAS；②甲狀腺功能亢進。住院期間患者多次發(fā)生心慌、出汗等癥狀，發(fā)作時血糖為2.1～3.7 mmol/L，口服葡萄糖能緩解癥狀。停用甲巰咪唑，多次進餐，并給予普萘洛爾10 mg/次，3次/d，口服，潑尼松10 mg/d，3次/d，口服，患者癥狀逐漸緩解，血糖穩(wěn)定，1周后行131I治療，門診復(fù)診未再出現(xiàn)類似癥狀。

表2 病例2患者OGTT、IRT檢查結(jié)果

2 討論

2.1 流行病學(xué)特點 IAS是一種罕見的低血糖癥，1970年由日本Hiratas首次報道，我國于1895年由向大振等首次報道[4]。目前，全球報道IAS病例400余例，以亞裔患者多見，其中日本報道最多[5]。研究表明，中國人群IAS發(fā)病年齡主要集中在30～39歲，日本人發(fā)病年齡主要集中在60～69歲，相比之下，中國人發(fā)病年齡較日本人早，但由于收集病例較少，此結(jié)論尚需進一步驗證。近年來，隨著自身免疫疾病發(fā)病率的升高，國內(nèi)外關(guān)于IAS的報道逐漸增多。

2.2 發(fā)病機制 目前認(rèn)為IAS的發(fā)病與遺傳和環(huán)境有關(guān)，是相關(guān)誘因與易感人群相互作用產(chǎn)生的結(jié)果。應(yīng)用含巰基藥物是IAS發(fā)病的重要誘因，其中甲巰咪唑最常見[6]。人胰島素由A、B兩條肽鏈組成，形成3個二硫鍵，巰基藥物中的巰基與胰島素中的二硫鍵相互作用，改變胰島素的抗原性而產(chǎn)生胰島素抗體?？乖贵w結(jié)合減少胰島素降解酶對胰島素的降解，從而形成高胰島素血癥。大量抗原抗體突然分離可導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。此外，研究表明，IAS的發(fā)生與人白細(xì)胞抗原表型DR4高度相關(guān)，尤其是DRB1*0406基因型，而日本人中擁有更多的DRB1*0406基因，這可能是日本人患病率較高的原因[7]。IAS患者多伴發(fā)自身免疫性疾病，以Graves病多見，提示IAS與自身免疫性損害有關(guān)。

2.3 臨床特征 IAS的主要臨床特點是：反復(fù)的自發(fā)性低血糖發(fā)作、高胰島素血癥及胰島素自身抗體(IAA)陽性。低血糖多發(fā)生在空腹及餐后數(shù)小時，餐后低血糖較空腹低血糖更常見。除低血糖癥狀外，少部分患者可出現(xiàn)糖耐量受損，甚至出現(xiàn)尿糖，易被誤診為糖尿病[8]。一般認(rèn)為胰島素水平在1 000 mU/L以上提示IAS，而其他原因?qū)е碌牡脱歉咭葝u素血癥通常不會超過正常的10倍[9]。IAA陽性是IAS區(qū)別于其他疾病的重要依據(jù)。

2.4 鑒別診斷 臨床上患者常因出現(xiàn)低血糖癥狀就診，造成低血糖的原因有很多，需與之相鑒別。引起低血糖的原因主要包括兩大類，一類是引起內(nèi)源性胰島素分泌增多，如胰島素瘤、胰島B細(xì)胞異常增生、磺脲類藥物等；一類是應(yīng)用外源性胰島素過量[10]。此外，肝功能不全、胃大切術(shù)后、植物神經(jīng)紊亂等也可引起低血糖。引起低血糖的病因鑒別是非常困難的，需結(jié)合其他臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助科室檢查做出判斷，避免誤診而造成不良結(jié)局。

2.5 治療及預(yù)后 IAS的預(yù)后良好，停用引起IAS的藥物及多次進餐后，大部分患者3個月內(nèi)可自行緩解[11]。少數(shù)病情嚴(yán)重的患者可加用少量糖皮質(zhì)激素或血漿置換控制癥狀。

3 總結(jié)

此2例患者均因甲亢服用甲巰咪唑后出現(xiàn)低血糖癥狀，均未使用過外源性胰島素，且IAA陽性，血清胰島素高于1 000 μIU/ml，由此可診斷為IAS。輕癥患者經(jīng)多次進餐后血糖逐漸上升，癥狀緩解，而低血糖嚴(yán)重患者需加用糖皮質(zhì)激素治療。此類患者甲亢治療建議選擇131I治療。比較遺憾的是，2例患者均未行關(guān)于HLA方面的基因檢測，無法知曉其基因型的類別。關(guān)于服用巰基類藥物尤其是甲巰咪唑引起IAS的報道很多，近年來越發(fā)受到臨床醫(yī)生的重視。在服用巰基類藥物治療甲狀腺功能亢進而引起反復(fù)低血糖癥狀發(fā)生時，應(yīng)警惕本病的可能。由于其預(yù)后良好，臨床上應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。