李 艷，劉 歡，邊 原，李 剛*

0 引言

丹紅注射液是將中藥丹參和紅花按科學配方提取的復方制劑，與注射用水配伍而成[1]，具有活血化瘀、通脈舒絡等藥理作用。現(xiàn)代藥理學證實,丹紅注射液中的活性成分具有抗血栓[2]、保肝[3-4]等作用。隨著丹紅注射液在臨床上的廣泛應用，對于其不良反應的監(jiān)控尤為重要。本文通過對四川省藥品不良反應監(jiān)測中心藥品不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)(Spontaneous reporting system，SRS)中2010年1月1日至2017年12月30日接收到的996份丹紅注射液不良反應報告進行統(tǒng)計分析，總結(jié)丹紅注射液在四川人群中不良反應的發(fā)生特點。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 選取四川省藥品不良反應監(jiān)測中心藥品不良反應SRS 2010年1月至2017年12月的丹紅注射液ADR報告，共996份。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 信息標準化 對丹紅注射液ADR報告類型、患者一般情況(年齡、性別、體重、民族、藥品食物過敏史、原患疾病、既往藥品不良反應史)、用藥信息(藥品通用名、用藥劑量、用藥頻次、給藥途徑、用藥時間、用藥原因、合并用藥)、ADR情況(ADR名稱、ADR發(fā)生時間、嚴重程度、具體表現(xiàn)、ADR處理及結(jié)局轉(zhuǎn)歸等條目)進行標準化，以國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品不良反應/事件報告表》作為標準統(tǒng)一數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)。

1.2.2 ADR名稱標準化 依照WHO公布的不良反應術(shù)語集(WHOART)[5-12]標準進行名稱分類統(tǒng)計。對于ADR名稱的規(guī)范化，具體到“不良反應過程描述”中摘取信息。

1.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[13]探索發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)源對象的內(nèi)在結(jié)構(gòu)，同時歸納總結(jié)數(shù)據(jù)的隱含規(guī)律，但不直接用于分類預測。其中，置信度、支持度、提升度(效益)是評價關(guān)聯(lián)規(guī)則的重要指標。

規(guī)則置信度(Confidence)是指包含項目X的事務中同時包含項目Y的概率，以測量關(guān)聯(lián)規(guī)則的準確度，反映X出現(xiàn)的條件下Y出現(xiàn)的可能性。

規(guī)則支持度(Support)：表示了項目X和項目Y同時出現(xiàn)的概率，反映的是關(guān)聯(lián)規(guī)則的普遍性。

另外，支持度還有前項支持度(也稱為條件支持度)和后項支持度。

規(guī)則提升度(Lift)：也稱作效益，是指置信度與后項支持度的比，反映了項目X的出現(xiàn)對項目Y出現(xiàn)的影響程度。一般大于1才有意義。規(guī)則提升度越大越好。

部署能力=前項支持度-規(guī)則支持度，反映了樣本中滿足前項X但不滿足后項Y的情況。

理想的關(guān)聯(lián)規(guī)則應該是具有較高的置信度和較高的支持度，如果支持度較高但置信度較低，則規(guī)則可信程度差，如果置信度較高但支持度較低，則規(guī)則應用機會少，提示該規(guī)則沒有太大的應用價值，故關(guān)聯(lián)規(guī)則分析前需給定一個最小置信度和最小支持度的標準，大于最小置信度和支持度閾值的規(guī)則為有效規(guī)則。本研究選取置信度50%及以上，支持度2%及以上進行分析。

2 結(jié)果

在996份丹紅注射液不良反應報告中，剔除32份評估為“可能無關(guān)”、“待評價”以及“無法評價”的病例，共獲得964份有效報告。

2.1 一般情況分析

2.1.1 ADR逐年上報具體數(shù)量 從2011年起，丹紅注射液每年ADR報告數(shù)量呈上升趨勢。其中，2010年22份，2011年7份，2012年40份，2013年79份，2014年141份，2015年190份，2016年240份，2017年245份。

2.1.2 年齡、性別與民族分布 男461例，女503例。非漢族人群44例，漢族人群920例。年齡最小為8歲，最大為97歲。未成年者13例，60歲及以上老年患者超過一半。見表1。

表1 發(fā)生ADR患者年齡分布[14]

2.1.3 ADR累及器官-系統(tǒng) 發(fā)生ADR的患者中，超過50%的病例伴有皮膚及其附件損傷，其次為心血管系統(tǒng)一般損傷。見表2。

表2 ADR累及器官-系統(tǒng)及其主要臨床表現(xiàn)

2.1.4 發(fā)生ADR后的處理措施 見表3。一旦發(fā)生ADR，均應立即停藥，其次為靜推地塞米松抗過敏處理。經(jīng)處理后，ADR轉(zhuǎn)歸良好，癥狀均緩解。

2.2 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

2.2.1 ADR具體表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)分析 嚴重ADR表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果：964份有效報告中共有53例嚴重ADR，對嚴重ADR報告中的具體表現(xiàn)進行關(guān)聯(lián)分析，按照置信度百分比大小順序選擇前5項，以“皮膚及其附件損害+心血管系統(tǒng)一般損害+初次用藥時發(fā)生ADR”的組合支持度最高，提示在發(fā)生嚴重ADR的患者表現(xiàn)中，此類表現(xiàn)組合最常見，有較好的準確度和普遍性，同時在發(fā)生嚴重ADR的患者中，同時有“皮膚及其附件損害”和“心血管系統(tǒng)一般損害”的患者全部為初次用藥時發(fā)生。見表4。

表3 發(fā)生ADR后的處理措施

一般ADR報告病例中的具體表現(xiàn)：964份有效報告中，共有911份一般ADR報告，按照置信度百分比大小排列并剔除掉增益無效的組合后前5項組合見表5。其中，最常見的“心血管系統(tǒng)一般損害+皮膚及其附件損害”組合的患者有77.273%的可能“初次用藥時發(fā)生ADR”。

2.2.2 患者基本情況與用藥后ADR發(fā)生時間之間的關(guān)聯(lián)分析 517例ADR發(fā)生在該次住院首次輸注丹紅注射液時。此類報告中，關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，“年齡(20～39)+骨關(guān)節(jié)疾病+原患疾病數(shù)量=1+合并用藥個數(shù)=0”組合的患者中，85%為“初次用藥時即發(fā)生ADR”，具體見表6，而剩余447例ADR報告發(fā)生在輸注丹紅注射液超過1次之后，“皮膚疾病+漢族”的組合中80%在用藥超過1次時發(fā)生ADR。見表7。

表4 嚴重ADR表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

表5 一般ADR表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

表6 患者基本情況與初次用藥時發(fā)生ADR之間的關(guān)聯(lián)分析

2.2.3 ADR表現(xiàn)與患者基本情況之間的關(guān)聯(lián)分析 在最小支持度和置信度的條件下，有效的關(guān)聯(lián)規(guī)則僅對涉及“皮膚及其附件損害”、“全身性損傷”以及“心血管系統(tǒng)一般損害”的3種ADR表現(xiàn)進行了探索，根據(jù)置信度大小順序各選取前5項規(guī)則。

其中“非漢族+性別男”的組合超過90%發(fā)生了皮膚及其附件損害，“年齡(20～39)+骨關(guān)節(jié)疾病”的組合，有85.714%的可能發(fā)生“皮膚及其附件損害”。將“全身性損傷”設為后項時，條件“腦部及血管疾病+原患疾病數(shù)量=2+年齡(60～79)+合并用藥個數(shù)=0”的組合導致“全身性損傷”發(fā)生的可能性可達58.333%。在“心血管系統(tǒng)一般損害”中，“呼吸系統(tǒng)疾病+原患疾病數(shù)量=2.0+性別男+漢族”有54.545%的可能發(fā)生該類不良反應。見表8。

表7 患者基本情況與用藥超過1次時發(fā)生ADR之間的關(guān)聯(lián)分析

表8 ADR表現(xiàn)與患者基本情況之間的關(guān)聯(lián)分析

3 討論

丹紅注射液作為臨床常用的復方中成藥注射液，其人體內(nèi)的藥代動力學和藥效學尚不明確，既往對于其不良反應的研究方法多集中于頻數(shù)排列和構(gòu)成比。本研究使用SPSS Modeler軟件，對使用丹紅注射液發(fā)生ADR的報告進行關(guān)聯(lián)分析，與既往文獻相比[15-17]，一些結(jié)論是相似的，如：丹紅注射液最常見ADR為皮膚系統(tǒng)及附件損害，男女性別無差異，ADR轉(zhuǎn)歸良好，在停藥或者給予對癥處理后均能好轉(zhuǎn)。除此之外，發(fā)現(xiàn)了很多新的有效且有意義的規(guī)則，如：年齡在20～39歲并患有骨關(guān)節(jié)疾病的患者極有可能在初次輸注丹紅注射液時發(fā)生ADR，并且多為皮膚及其附件的損害；患有皮膚病的男性患者有可能在輸注超過1次后才發(fā)生ADR，非漢族的男性患者輸注丹紅注射液后若發(fā)生ADR，伴隨皮膚及其附件損害的可能性較大。這些有效規(guī)則對于臨床治療中丹紅注射液給藥前的患者安全性評估提供了一定的證據(jù)支持。

在傳統(tǒng)的商業(yè)決策關(guān)聯(lián)分析中，要求有較高的置信度和較高的支持度，但是把關(guān)聯(lián)分析應用到醫(yī)學領(lǐng)域時會稍有不同，如：規(guī)則“年齡(20～39歲)+皮膚及其附件損害”支持度百分比為6.33%，置信度百分比高達77.05%，說明年齡(20～39)的ADR患者中77.05%發(fā)生了皮膚及其附件損害，盡管此項關(guān)聯(lián)條件支持度不高，但結(jié)合臨床實際，由于患者人口學特點中，年齡(20～39歲)的占比較少，導致條件支持度較低，所以該項規(guī)則可以較準確地體現(xiàn)該類人群輸注丹紅注射液后發(fā)生ADR的特點。這也體現(xiàn)了挖掘出的有效關(guān)聯(lián)規(guī)則需要結(jié)合臨床實際情況進一步分析，為臨床工作提供準確的參考。

由于本次研究基于ADR報告，沒有詳細的合并用藥信息，無法得出相關(guān)的臨床規(guī)則。有報道，丹紅注射液發(fā)揮作用的7種主要藥效物質(zhì)除丹參素外，原兒茶醛、p-香豆酸、丹酚酸D、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸B 的人血漿蛋白結(jié)合率均>60%，屬中強型結(jié)合[18]。在臨床上聯(lián)合用藥時可能會發(fā)生血漿蛋白競爭性結(jié)合，特別是聯(lián)用治療窗較窄的藥物如地高辛等時，應注意藥物毒性作用的發(fā)生。丹紅注射液的ADR報告中，有患者既往明確丹紅注射液輸注過敏史，但該次住院時仍有使用，最終導致再次出現(xiàn)ADR，給患者帶來了不必要的損傷，也造成醫(yī)療資源的浪費，提示臨床安全用藥意識仍需加強。