童銘炯 吳新娟 黃敏敏

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)顯示，全球慢性丙型肝炎病毒感染率為3%左右[1-2]。肝硬化是一種常見的慢性病，而失代償期丙型肝炎肝硬化為肝硬化難治性階段，尚無特效治療手段[3-4]。傳統(tǒng)干擾素治療周期長且不良反應(yīng)較為明顯，治療依從性下降[5]。阿舒瑞韋軟膠囊和達(dá)拉他韋是2017 年中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)進(jìn)口上市，主要用于慢性丙型肝炎的聯(lián)合治療，這是我國首次獲批全口服抗丙型肝炎病毒的藥物。本文研究探討達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋治療失代償期丙型肝炎肝硬化患者肝功能和肝纖維化影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年1 月—2018 年1 月期間浙江省紹興市文理學(xué)院肝病科門診就診的失代償期丙型肝炎肝硬化患者62 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各31 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2004 年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病分會修訂的《丙型肝炎防治指南》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，有丙型肝炎病毒（HCV），結(jié)合癥狀、體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)為丙型肝炎肝硬化失代償期，主要指征：（1）HCVRNA 陽性；（2）有門靜脈高壓和肝功能減退的臨床表現(xiàn)；（3）肝功能試驗(yàn)?zāi)懠t素升高、白蛋白下降及凝血酶原時(shí)間延長等提示且肝功能Child-Pugh 分級≥B級；（4）肝穿組織學(xué)檢查見假小葉形成；（5）CT 或者B超提示肝硬化及內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張。以上（2）、（3）、（4）或（5）項(xiàng)結(jié)合（1）項(xiàng)可確診。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合失代償期丙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，且Child-Pugh 評分達(dá)B級及以上；（2）依從性高，且均完成隨訪，及隨訪臨床資料齊全；（3）獲得知情同意，簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物中毒、自身免疫所致肝炎；（2）合并HIV 或其他肝炎病毒感染；（3）合并原發(fā)性肝癌及其他惡性腫瘤者；（4）合并心、肺、腎、代謝及血液等嚴(yán)重異常者；（5）精神疾病者；（6）不能合作者；（7）哺乳或妊娠期婦女。

1.4 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療、白蛋白支持、保肝降酶、低鹽飲食、維持酸堿和電解質(zhì)平衡等綜合治療。對照組：口服阿舒瑞韋軟膠囊（美國Catalent Pharma Solutions LLC；規(guī)格：100mg；批號1610242）100mg/次，每天2 次；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合鹽酸達(dá)拉他韋（中美上海施貴寶制藥有限公司；規(guī)格：60mg；批號1602191）60mg/次，每天1次。兩組療程均為12 個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)（1）觀察兩組治療前與治療后Child-Pugh 評分變化；（2）分別于治療前與治療后清晨空腹抽取6mL 靜脈血，離心，分離血清，雅培c16000 全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測肝功能指標(biāo)變化，包括天門冬氨酸氨基酸轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）和直接膽紅素（DBil）；（3）取上述血清標(biāo)本，采用化學(xué)免疫法檢測兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化，包括層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、III 型前膠原（PC-III）和IV型膠原（IV-C）；（4）觀察兩組用藥期間不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)。等級計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者一般資料比較 對照組31 例中，男18 例，女13 例；年齡32～73歲，平均（54.87±5.61）歲；病程3～12 年，平均（7.98±1.54）年；體質(zhì)指數(shù)18～25kg/m2，平均（22.54±1.79）kg/m2；基礎(chǔ)疾?。汉喜⒏哐獕? 例，合并糖尿病5 例。觀察組31 例中，男19 例，女12 例；年齡31～75 歲，平均（55.32±4.90）歲；病程3～14 年，平均（8.21±1.98）年；體質(zhì)指數(shù)18.5～24kg/m2，平均（22.19±1.54）kg/m2；基礎(chǔ)疾?。汉喜⒏哐獕? 例，合并糖尿病5 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者治療前后Child-Pugh 評分比較 兩組治療后Child-Pugh 評分較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后Child-Pugh 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者治療前后Child-Pugh 評分比較（分，±s）

表1 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者治療前后Child-Pugh 評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：綜合治療+阿舒瑞韋軟膠囊；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合鹽酸達(dá)拉他韋治療

2.3 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者治療前后肝功能比較 兩組治療前血清AST、ALT、TBil 和DBil水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清AST、ALT、TBil 和DBil 水平較治療前降低（P＜0.05）；觀察組治療后血清AST、ALT、TBil 和DBil 水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者治療前后肝纖維化情況比較 兩組治療前血清LN、HA、PC-III和IV-C 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清LN、HA、PC-III 和IV-C 水平較治療前降低（P＜0.05）；觀察組治療后血清LN、HA、PC-III和IV-C 水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)頭痛3 例、疲乏2 例、胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率19.35%（6/31）；對照組出現(xiàn)頭痛2 例、疲乏1 例、胃腸道反應(yīng)1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.90%（4/31）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

失代償期丙型肝炎肝硬化屬肝硬化的中晚期階段，主要是由丙型肝炎病毒慢性感染且對肝臟的長期作用導(dǎo)致的肝臟纖維結(jié)締組織彌散性增生伴假小葉形成和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生[7]。丙型肝炎病毒感染后起病較為隱匿，病程發(fā)展緩慢，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌[8]。肝細(xì)胞癌和肝硬化也是丙型肝炎患者主要死亡原因，以失代償期肝硬化最為主要。阿舒瑞韋膠囊是選擇性丙型肝炎病毒非結(jié)構(gòu)蛋白酶抑制劑[9]。達(dá)拉他韋是選擇性丙型肝炎病毒非結(jié)構(gòu)蛋白5a 復(fù)制抑制劑，對多個(gè)丙型肝炎病毒基因型/亞型具有高度特異性，該藥物對宿主細(xì)胞的毒性較低[10]。本文研究表明，觀察組治療后Child-Pugh 評分低于對照組，這說明達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋治療相對于阿舒瑞韋治療效果更好。

表2 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者治療前后肝功能變化比較（±s）

表2 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者治療前后肝功能變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；AST：天門冬氨酸氨基酸轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBil：總膽紅素；DBil：直接膽紅素；對照組：綜合治療+阿舒瑞韋軟膠囊；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合鹽酸達(dá)拉他韋治療

表3 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者治療前后肝纖維化情況比較（μg/L，±s）

表3 兩組失代償期丙型肝炎肝硬化患者治療前后肝纖維化情況比較（μg/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；LN：層粘連蛋白；HA：透明質(zhì)酸；PC-III：III 型前膠原；IV-C：IV 型膠原；對照組：綜合治療+阿舒瑞韋軟膠囊；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合鹽酸達(dá)拉他韋治療

AST 和ALT 與肝損傷程度關(guān)系緊密，失代償期丙型肝炎肝硬化發(fā)生肝損傷時(shí)，AST 和ALT 水平會明顯上升[11]。TBil 和DBil 主要是由肝細(xì)胞攝取、結(jié)合及排泄，是膽汁中主要色素，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生纖維化時(shí)，會使肝細(xì)胞對TBil 和DBil 排泄功能消失或減弱，故而血清中TBil 和DBil 水平明顯上升[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后AST、TBil、DBil 和ALT水平低于對照組，這說明達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋治療相對于阿舒瑞韋治療具有更好地改善肝功能的作用。肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化和肝衰竭發(fā)展的重要階段，其主要病理改變?yōu)榧?xì)胞外基質(zhì)成分在局部肝組織中異常沉積[14-15]。LN、HA、PC-III 和IV-C 作為細(xì)胞基質(zhì)主要成分，其含量隨慢性肝炎的病情發(fā)展而出現(xiàn)相應(yīng)變化。LN 主要一種細(xì)胞外間質(zhì)的非膠原性結(jié)構(gòu)糖蛋白，隨著肝纖維化的發(fā)展，LN 合成也不斷上升。HA 是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分，經(jīng)肝內(nèi)儲脂細(xì)胞合成后，經(jīng)血循環(huán)到達(dá)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)攝取和分解。肝細(xì)胞功能受損時(shí)，由于攝取、分解HA能力減弱，使血清HA 含量明顯上升；發(fā)生肝纖維化時(shí)，肝纖維或間質(zhì)細(xì)胞增生，導(dǎo)致HA 合成增多。PCIII 是III 型膠原的前體，血清PC-III 含量能夠較好地反映III 型膠原的代謝情況，從而反映肝纖維化程度。IV-C 是肝臟所含膠原的主要成分，當(dāng)發(fā)生肝纖維化時(shí)，膠原合成異常增多，從而導(dǎo)致膠原沉積，基底膜增生。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后LN、HA、PC-III 和IV-C 水平低于對照組，這說明達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋治療相對于阿舒瑞韋治療具有更好地改善肝纖維化的作用。

綜上所述，達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋治療失代償期丙型肝炎肝硬化患者效果良好，肝功能和肝纖維化指標(biāo)得到改善，值得臨床借鑒。