程小平，陳興莉，劉生蓮，王 薇

（青海省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，青海 西寧810007）

銀杏達(dá)莫注射液（杏丁注射液）為我國第四代銀杏葉提取物加入雙嘧達(dá)莫的復(fù)方制劑，其主要成分為雙嘧達(dá)莫、白果內(nèi)酯、銀杏黃酮苷、銀杏苦內(nèi)酯，每毫升含雙嘧達(dá)莫0.34～0.44 mg、銀杏總黃酮0.90～1.10 mg。銀杏達(dá)莫注射液具有擴(kuò)張動脈血管，降低血管壁通透性和改善水腫，降低缺血黏度、抑制血小板和紅細(xì)胞的高聚集性，增加紅細(xì)胞變形性、穩(wěn)定細(xì)胞膜、維持正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能，能清除自由基，減少血栓形成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血流量，同時(shí)能夠防止腦、心缺血缺氧，改善神經(jīng)元，治療腦水腫、心室纖維化，促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)等作用［1］。臨床應(yīng)用十分廣泛，主要用于防治冠心病、血栓栓塞性疾病。隨著銀杏達(dá)莫注射液臨床使用量的不斷增多，此品種的安全性問題報(bào)道屢見不顯。本研究對該藥239例不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)和分析，了解其不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)，提出有關(guān)建議和對策，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源 不良反應(yīng)報(bào)告來源于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)青海省數(shù)據(jù)庫，時(shí)間為2005年至2018年。排除重復(fù)、表述雷同和信息過于簡單病例報(bào)告后，合格病例報(bào)告239例。其中嚴(yán)重病例報(bào)告8例，一般病例報(bào)告231例。

1.2 研究方法 采取回顧性研究方法，對患者年齡、性別、用藥原因、合并用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)器官、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸和關(guān)聯(lián)性評價(jià)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡和性別分布 239例中，男性患者118例，女性患者121例，男女比例為1 ∶1.03，表明不良反應(yīng)發(fā)生率與性別關(guān)系不大。發(fā)生不良反應(yīng)年齡段分布為51～60歲，占33.47%；41～80歲患者占絕大多數(shù)，比例高達(dá)86.61%，低于40歲和高于80歲年齡段僅占13.39%，與該藥主要使用群為中老年群體有關(guān)。見表1。

表1 銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)年齡和性別分布

2.2 患者用藥原因 患者局部腫脹共計(jì)137例，占57.32%。其他疾病還有血尿、蛋白尿、抗血小板、心慌氣短、抽搐伴意識障礙、暈厥和大小便失禁、眼白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合晶體植入術(shù)術(shù)后等，病因不詳?shù)?例。根據(jù)銀杏達(dá)莫注射液說明書，其功能主治為預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。顯然心慌氣短、抽搐伴意識障礙、暈厥和大小便失禁、眼白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合晶體植入術(shù)術(shù)后等42例，屬于超適應(yīng)癥用藥，占17.57%。

2.3 合并用藥情況 239例報(bào)告中單獨(dú)用藥198例，占比82.85%；合并用藥為41例，占比17.15%；合并用藥有前列地爾注射液、燈盞細(xì)辛注射液、注射用奧扎格雷鈉和胰島素等。

2.4 用藥劑量及溶媒 該藥品說明書中規(guī)定靜脈滴注，成人1次10～25 mL，加入0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液500 mL 中，在239例報(bào)告中，206例給藥劑量符合規(guī)定，33例給藥劑量高于規(guī)定量。選用的溶劑包括5%、10%的葡萄糖注射液，0.9%氯化鈉注射液，葡萄糖氯化鈉注射液，果糖注射液和輔酶Q10氯化鈉注射液，部分用藥過程存在溶媒超出說明書的規(guī)定。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 239例報(bào)告中，不良反應(yīng)主要發(fā)生在用藥30 min 內(nèi)，共計(jì)94例，占比39.33%；30 min 以上的有90例，占比37.66%；不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間不詳?shù)牟±?5例，其中42例為給藥過程中出現(xiàn)的，13例為時(shí)間不明確。見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布

2.6 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)／器官及主要臨床表現(xiàn) 銀杏達(dá)莫注射液種不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)共317例次，累及系統(tǒng)／器官前3位的分別是神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件和消化系統(tǒng)，主要不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、潮紅、瘙癢、紅斑、惡心、嘔吐等，見表3。

239例報(bào)告中涉及兩家生產(chǎn)企業(yè)，分別是通化谷紅制藥有限公司為113例，包括嚴(yán)重病例4份；山西晉德藥業(yè)有限公司為126例，包括嚴(yán)重病例4份。經(jīng)過比對本藥國內(nèi)6家生產(chǎn)企業(yè)的藥品說明書，涉及的不良反應(yīng)主要為偶有惡心、嘔吐、頭暈、皮膚過敏反應(yīng)發(fā)生、罕見心絞痛加重，一旦停藥癥狀立即消失，有出血傾向者慎用，與肝素、雙香豆素等抗凝藥同時(shí)用時(shí)易引起出血傾向，因此局部麻木、潮紅、腹瀉、口干、發(fā)熱、胸悶、呼吸困難、視力模糊、靜脈炎等不良反應(yīng)在說明書中未記載。

表3 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)／器官及主要臨床表現(xiàn)

2.7 嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告情況 有8份嚴(yán)重報(bào)告，5例為女性患者，3例為男性患者；年齡51～78歲，占總報(bào)告比例的3.35%，其中過敏性休克5例，過敏樣反應(yīng)2例，暈厥、大小便失禁1例，8份報(bào)告均是單獨(dú)用藥，無死亡病例。該品種過敏性休克的發(fā)生比例較高，值得關(guān)注。

2.8 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)及轉(zhuǎn)歸 239例不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分為可能137例，占比57.32%；很可能96例，占比40.17%；肯定6例，占比2.51%。該藥不良反應(yīng)緩解或好轉(zhuǎn)137例，占比54.81%，其中30 min 內(nèi)76例，31～60 min 16例，1 h 以上13例，不詳32例；痊愈102例，占比40.17%，其中30 min 內(nèi)30例，31～60 min 22例，1 h 以上37例，不詳13例；不良反應(yīng)治療的126例，未治療的113例。

3 不良反應(yīng)發(fā)生原因討論

3.1 不良反應(yīng)與患者方面原因 患者性別、年齡、過敏史，從性別分析男女比例為1 ∶1.03，說明不良反應(yīng)發(fā)生率與性別關(guān)系不大，與Martin 等［2］研究結(jié)果相近。從年齡分布分析，不良反應(yīng)主要發(fā)生在41歲以上，占比86.61%，原因可能與該藥品的適應(yīng)癥為心腦血管及血栓栓塞性疾病有關(guān)；加之老年人肝腎功能減退增加了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3］；不良反應(yīng)的發(fā)生與過敏史分析，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生與患者有無藥物過敏史有直接的關(guān)系。

3.2 不良反應(yīng)與藥品方面原因 從銀杏達(dá)莫注射液制劑組方來看，該制劑成分較為復(fù)雜，為中藥銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫組成的復(fù)方制劑，中藥注射劑在生產(chǎn)過程中需要加入一定量的輔料，如穩(wěn)定劑、助溶劑、增溶劑等。通化谷紅制藥有限公司銀杏達(dá)莫注射液的輔料為氯化鈉、丙二醇、聚山梨酯80、依地酸二鈉、注射用水，山西晉德藥業(yè)有限公司銀杏達(dá)莫注射液的輔料為維生素C、丙二醇、聚山梨酯80。丙二醇做為輔料有一定的危險(xiǎn)性，可產(chǎn)生高滲透壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、乳酸性中毒、局部靜脈炎及心臟毒性反應(yīng)［14］。聚山梨酯80在中藥注射液中廣泛使用，易導(dǎo)致過敏反應(yīng)，中藥注射液的許多過敏反應(yīng)與之有一定的關(guān)系。依地酸二鈉可引起惡心、尿急、血液凝固性降低頭痛等不良反應(yīng)［15］。提取不純時(shí)如含有蛋白質(zhì)、淀粉、內(nèi)酯、萜類、鞣質(zhì)、樹膠等雜質(zhì)及半抗原成分，進(jìn)入患者體內(nèi)后，與體內(nèi)的載體蛋白進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生相當(dāng)量的IgE，和機(jī)體中的Fc 受體結(jié)合，易導(dǎo)致機(jī)體過敏和其他不良反應(yīng)［4］。目前由于有關(guān)中藥注射劑基礎(chǔ)研究較為薄弱，引起不良反應(yīng)的機(jī)制、臨床特點(diǎn)及增效減毒機(jī)理有待于進(jìn)一步證明和深入研究探討。

3.3 不良反應(yīng)與使用方面原因 從監(jiān)測結(jié)果來看，該制劑涉及不合理用藥情況涉及超說明書適應(yīng)癥范圍和劑量濃度不當(dāng)兩種，一是超適應(yīng)癥情況較為突出，占比為17.57%，另外文獻(xiàn)［5-6］也有報(bào)道治療暈厥，大小便失禁及眼白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合晶體植入術(shù)術(shù)后恢復(fù)等超適應(yīng)癥的問題；二是超劑量濃度，33例報(bào)告（13.81%）超出說明書中規(guī)定劑量用藥，文獻(xiàn)［7-8］也有報(bào)道，某37歲男性患者，因2型糖尿病入院。給予生理鹽水250 mL＋銀杏達(dá)莫注射液30 mL靜脈輸入；另一73歲男性患者，因腦梗死使用銀杏達(dá)莫注射液30 mL 靜脈滴注等，均屬于超劑量使用情況。超劑量用藥是導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的1個(gè)重要因素，有研究顯示，錯誤服用雙嘧達(dá)莫或者用藥劑量過大，靜脈滴注速度過快，超過5 mg／min，均能引起中毒，嚴(yán)重者能發(fā)生心率失常、昏厥［9］。

4 提高該品種療效減少不良反應(yīng)的相關(guān)對策

4.1 規(guī)范使用環(huán)節(jié)，合理用藥

4.1.1 嚴(yán)格按照銀杏達(dá)莫注射液說明書適應(yīng)癥、用量用法用藥 根據(jù)說明書其功能主治為預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。顯然在抽搐伴意識障礙、大小便失禁、眼白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合晶體植入術(shù)術(shù)后等的用藥超出了藥品說明書中記載的功能主治范圍，均屬于不合理用藥范圍。如果需要擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，應(yīng)主動對相應(yīng)適應(yīng)證按規(guī)定開展相應(yīng)的非臨床及臨床試驗(yàn)研究，主動向藥品監(jiān)督管理部門提交補(bǔ)有關(guān)充注冊申請，通過審評審批注冊、修改該藥品說明書功能主治，不能在沒有研究證據(jù)的情況下隨意擴(kuò)大適應(yīng)證和使用范圍。關(guān)于超劑量和濃度的問題，中藥注射液的使用有安全范圍，加大劑量，不良反應(yīng)發(fā)生的很可能就會增大［10］。因此要加強(qiáng)對醫(yī)生合理用藥的宣傳，杜絕隨意選用與說明書不一致的溶劑或隨意增大劑量濃度來增大藥效的錯誤觀點(diǎn)。根據(jù)功能主治，該疾病主要集中于中老年人群，老年人生理特點(diǎn)是隨著年齡的增加，肝腎功能逐漸減退，對藥物的代謝和排泄速度相對減慢，藥物半衰期延長，因此嚴(yán)格控制藥物劑量和濃度要尤為重要，特別是久病、年老、體弱及肝腎疾病患者。在臨床使用中針對患者的具體情況，應(yīng)個(gè)體化給藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生［11］。

4.1.2 特殊人群慎用或者禁用 臨床醫(yī)師要辨證用藥，嚴(yán)格按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》，要仔細(xì)閱讀藥品說明書，必須遵循中醫(yī)辨證論治的理論原則，嚴(yán)格掌握中藥注射劑的適應(yīng)證與禁忌癥，合理個(gè)體化給藥；使用該藥品開始時(shí)應(yīng)該仔細(xì)觀察，輸液速度過慢或者過快都容易導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，故用藥過程中應(yīng)該嚴(yán)格控制滴速，開始時(shí)滴速宜慢，根據(jù)實(shí)際控制滴速［12］，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)該立即停藥對癥治療。

4.2 加強(qiáng)中藥基礎(chǔ)研究 銀杏達(dá)莫注射液處方成分較為復(fù)雜，其中復(fù)雜的植物大分子物質(zhì)和雙嘧達(dá)莫可能與該產(chǎn)品安全性問題有關(guān)。由于中藥注射劑所用中藥材產(chǎn)地不同，受氣候、土壤、采收季節(jié)等多條件影響，中藥材的有效成分存在很大差異。原藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致中藥注射液各批次間存在差異，導(dǎo)致的不良反應(yīng)也不盡相同。因此，應(yīng)嚴(yán)格控制中藥材的來源，盡可能使原藥材質(zhì)量穩(wěn)定，減少批次之間的差異［13-15］。加強(qiáng)藥學(xué)及非臨床研究，提高該產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從本質(zhì)上解決制劑的安全性問題。

4.3 加強(qiáng)上市后該藥品不良反應(yīng)監(jiān)測 從藥物研究開發(fā)周期來看，由于藥品上市前的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的樣本量有限，導(dǎo)致有些不良反應(yīng)在藥品上市使用后才能發(fā)現(xiàn)，建議該藥品生產(chǎn)企業(yè)對本廠家所生產(chǎn)的產(chǎn)品積極主動開展上市后的臨床療效跟蹤、安全監(jiān)測和評價(jià)。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心反饋的監(jiān)測信息和本企業(yè)研究結(jié)果，建議企業(yè)主動修改該藥品說明書警示內(nèi)容，及時(shí)指導(dǎo)醫(yī)生臨床合理用藥，提高療效的同時(shí)避免不良反應(yīng)的發(fā)生。這不僅為患者的健康負(fù)責(zé)，同時(shí)也是為該藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)，是企業(yè)生存和發(fā)展的自覺要求也是提高企業(yè)核心競爭力的舉措。