舒冰，劉玉龍，張圣雨，沈愛宗*

隨著全球人口老齡化程度的加深，發(fā)達國家已全面進入老齡化社會，而發(fā)展中國家也即將或者已經進入老齡化社會，人口老齡化已成為世界各國共同面臨的嚴峻問題。根據世界衛(wèi)生組織預測，2050 年老年人口將超過15 億，占全球總人口的25%［1］。目前，我國隨著社會的高速發(fā)展及醫(yī)療條件的顯著改善，老年人比例逐年上升，預計到2020 年我國老年人口將達到2.48 億，占總人口的17%；而到2050 年，中國將遭遇未富先老的危機，進入重度老齡化階段［2］。由于老年人群易罹患多種慢性病，造成多科就診、多重用藥問題普遍，加之生理功能衰退，導致藥動學及藥物敏感性逐漸改變，因此老年人群易出現藥物不良反應等用藥相關問題［3］。

1991 年，美國老年醫(yī)學專家BEERS 等提出了針對療養(yǎng)院居民的老年人潛在不適當用藥（PIMs）判斷標準，即Beers 標準［4］。該標準分別于1997 年、2003 年、2012 年 和2015 年歷經4 次更新［5-8］，已廣泛用于世界各國老年臨床醫(yī)療、教育研究和藥物使用評價，在預防藥物不良反應發(fā)生、評價潛在不適當用藥及降低患者醫(yī)療成本等方面起到了重要的作用。2015 年版Beers 標準是由美國老年醫(yī)學會在2012 年版所含老年人應避免使用的藥物、老年人在特定疾病狀態(tài)下應避免使用的藥物和老年人慎用藥物3 個列表的基礎上，補充了老年人應避免的非感染性藥物相互作用和老年人基于腎功能應避免或減量使用的非感染性藥物，這次修訂很大程度上彌補了舊版Beers 標準的不足。目前最新版本的是2019 年版Beers 標準［9］，該標準是美國老年醫(yī)學會基于新的循證醫(yī)學證據對2015 年版Beers 標準再次更新，故筆者對2019 年版Beers 標準中增加、刪減及修改的內容進行總結，為國內老年人安全和合理用藥提供一定的參考。

1 2019 年版Beers 標準的制定方法

2019 年版Beers 標準的制定方法與2015 年版類似，由13 位來自不同學科的擅長老年臨床治療的醫(yī)師、護師和藥師等組成專家組，采用改良的德爾菲法，通過回顧最新的相關文獻，搜集相關數據并進行全面系統(tǒng)地評價分析，最終遴選和討論達成一致結論。為確定2019 年版Beers 標準的更新標準，跨學科專家組審查了自2015 年發(fā)表的相關臨床研究，增加和刪除現有標準，或對其理由、使用建議、證據等級以及推薦強度進行修訂。

2 2019 年版Beers 標準列表的調整內容

2019 年版Beers 標準的整體框架和基本內容與2015 年版Beers 標準大體相同，保留了既往標準中的5 種類型列表。隨著臨床證據的不斷積累和更新，在原5 種類型列表的基礎上，跨學科專家組納入新的循證醫(yī)學證據，并針對原有目錄中的具體內容進行了刪除、增加或修改，對某些藥物評價依據的描述更加具體和細化。

2.1 老年人PIMs 列表的調整 2019 年版Beers 標準老年人PIMs 目錄中新增了3 種藥物：格列美脲（因其引起老年人嚴重和長期低血糖的風險較大）、甲基東莨菪堿和美吡拉敏（強抗膽堿能作用應盡量避免使用）；刪除了2 種藥物：噻氯匹定和噴他佐辛（在美國不再使用或較少使用），詳見表l。

與2015 年版Beers 標準相比，2019 年版Beers標準PIMs 目錄的修訂包括以下內容：（1）外周α1-受體拮抗劑修改為外周α1-阻滯劑治療高血壓存在風險；（2）建議避免將地高辛作為心房顫動和心力衰竭的一線治療藥物，地高辛治療心房顫動的證據等級由中級修改為低級；（3）增加了含有或不含有孕激素的雌激素藥物對復發(fā)性下尿路感染治療的使用建議；（4）對胰島素（滑動劑量）進行明確定義：應用速效或短效胰島素且不同時使用基礎或長效胰島素的情況下，根據患者血糖水平對藥物使用劑量進行調整；（5）在甲氧氯普胺的使用建議中增加了使用期限：用于胃輕癱的治療時間不超過12 周，以符合美國食品藥品監(jiān)督管理局的標準；（6）刪除哌替啶中的“警告”建議，特別是慢性腎病患者。

2.2 老年人與疾病或癥狀相關PIMs 列表的調整 2019 年版Beers 標準中老年人與疾病或癥狀相關PIMs 列表中新增了2 種藥物：5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、哌馬色林；刪除了10種藥物：H2受體拮抗劑（對老年人認知障礙與癡呆危害的證據不足，但仍然建議避免用于譫妄患者）、阿立哌唑（因該藥安全性和療效可確定）、8 種抗癲癇藥物和8 種抗失眠藥物（非老年人獨有），詳見表2。

2019 年版Beers 標準中老年人與疾病或癥狀相關PIMs 列表重新梳理了以下內容：（1）心力衰竭：將環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑與其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）分開；為COX-2 抑制劑添加了證據等級和推薦強度；修改了NSAIDs、COX-2 抑制劑和噻唑烷二酮的使用建議；患者心力衰竭無癥狀時，謹慎使用COX-2抑制劑、NSAIDs、決奈達隆和噻唑烷二酮；心力衰竭患者射血分數降低時，應避免使用非二氫吡啶類鈣拮抗劑；（2）暈厥：將“外周α1-受體拮抗劑”修改為“非選擇性外周α1-受體拮抗劑”；修改乙酰膽堿酶抑制劑（AChEIs）、非選擇性外周α1-受體拮抗劑和抗精神病藥物的使用證據等級或推薦強度；（3）譫妄：將鎮(zhèn)靜催眠藥修改為非苯二氮 -苯二氮 受體激動安眠藥；組胺H2受體拮抗劑的證據等級修改為低級；（4）跌倒或骨折史：阿片類藥物的推薦強度修改為強；（5）帕金森?。嚎咕癫∷幣懦肃蚱健⒙鹊胶瓦唏R色林，并補充依據：哌馬色林和氯氮平不太可能導致帕金森病的惡化，喹硫平進行過的臨床研究僅有低質量臨床試驗，在5項試驗中其療效和安慰劑相當，在其他2 項試驗中和氯氮平相當。

2.3 老年人應謹慎使用藥物列表的調整 2019 年版Beers 標準重申了由于不確定藥物在臨床使用過程中的獲益與風險，因此臨床醫(yī)師需謹慎選擇藥物。2019年版Beers 標準老年人慎用藥物列表中新增了利伐沙班、曲馬多、右美沙芬/奎尼丁和復方磺胺甲惡唑（TMP-SMX）；刪除了卡鉑、環(huán)磷酰胺、順鉑和長春新堿，因跨學科專家組認為這些化療藥物“高度專業(yè)”，同時血管擴張劑由于不具有年齡風險特性亦被刪除。與2015 年版Beers 標準相比，跨學科專家組依據新的臨床證據對老年人慎用藥物的釋義或限定標準進行了修改，如老年人應慎用阿司匹林對心血管疾病的一級預防，2019 年版將年齡閾值從80歲修改至70 歲，且增加了慎用于結腸癌的一級預防。此項標準的修改基于一項大型臨床研究“阿司匹林減少老年人疾病事件”（ASPREE）試驗，旨在觀察既往無心血管事件的健康老年人每日服用小劑量（100 mg）阿司匹林是否從中受益，研究發(fā)現，服用阿司匹林并不會延長老年人的健康壽命，也不能有助于降低第一次心臟病發(fā)作或卒中的風險［10-12］。表3 為2019 年版Beers 標準老年人慎用藥物更新列表，列出了老年人應謹慎使用的藥物種類、理由及使用建 議等。

表1 2019 年版與2015 年版Beers 標準中老年人PIMs 列表對比Table 1 Comparison of PIMs list in older adults between 2019 edition and 2015 edition of Beers criteria

表2 2019 年版與2015 年版Beers 標準中老年人與疾病或癥狀相關PIMs 列表對比Table 2 Comparison of PIMs list between 2019 edition and 2015 edition of Beers criteria for the elderly with certain diseases or symptoms

2.4 老年人應避免的藥物相互作用列表的調整 由于老年患者易罹患多種疾病，治療藥物種類繁多，因此藥物相互作用是老年患者用藥安全的重大隱患之一。與2015 年版Beers 標準相比，2019 年版Beers標準在老年人應避免的藥物相互作用列表中將“非抗感染”刪除，修改為血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑以及避免3 種或更多中樞神經系統(tǒng)治療藥物（抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、苯二氮 類和阿片類藥物）的聯用，同時將其歸納單一標準替換為每個藥物類別的單獨建議等，見表4。

2.5 老年人基于腎功能應減量或避免使用藥物列表的調整 與2015 年版Beers 標準相比，2019 年版Beers 標準基于腎功能應減量或避免使用的藥物列表新增了環(huán)丙沙星和TMP-SMX 兩種抗菌藥物。老年人腎功能障礙時使用環(huán)丙沙星易出現中樞神經系統(tǒng)效應以及增加肌腱斷裂的風險；TMP-SMX 與老年患者腎功能惡化、高鉀血癥有關；針對新型口服抗凝藥阿哌沙班、達比加群、依度沙班和利伐沙班，基于指南中臨床試驗的排除標準將肌酐清除率（CrCl）的閾值進行細化，并對應給出使用建議和依據，見表5。

表3 老年人應謹慎使用藥物的更新列表Table 3 The updated list of drugs should be used with caution in older adults

表4 老年人應避免的藥物相互作用更新列表Table 4 The updated list of drug-drug interactions that should be avoided in older adults

3 討論

3.1 老年人PIMs 現狀 隨著全球老齡化速度的加快，人們越來越關注老年人的醫(yī)療保健問題，PIMs是老年人安全用藥過程中的一個嚴重問題，特別是罹患多種慢性病的老年人群。在發(fā)達國家，約30%的65 歲以上老年人服用的藥物種類超過5 種；老年人普遍認為服用超過5 種及更多的藥物會從中獲益，但由于老年人生理功能減退以及藥動學和藥效學反應的改變，造成藥物不良反應事件的風險顯著上升［13］。研究表明，至少15%的老年患者出現藥物不良反應事件，并直接導致了其再次住院治療、殘疾甚至死亡等情況［14］。根據醫(yī)療費用小組（MEPS）調查的數據顯示，30.9%的老年患者在2006—2010 年服用了PIMs，患者健康狀況欠佳與高風險PIMs 的使用呈正相關；其中盡管苯二氮 類有潛在增加跌倒、骨折和認知功能障礙的危險，但其使用率仍然高達9%［15］。因此，篩查PIMs 是保障老年人用藥安全的重要措施。

3.2 2019 年版Beers 標準的更新說明 老年人避免應用具有PIMs 風險的藥物，是預防老年人用藥風險的重要措施，而Beers 標準作為確定處方質量指標、保障老年人群用藥安全的公共衛(wèi)生工具，旨在改善老年患者用藥選擇及降低藥物不良事件風險，對于篩查老年人PIMs 有重要應用價值。Beers 標準自1991 年第一次發(fā)布以來歷經5 次更新，其中由美國老年醫(yī)學會更新了3 次，使其成為老年人PIMs 沿用時間最長的判斷標準。2019 年版Beers 標準更新的藥物或標準類似2015 年版，可能是因為自2012 年起由美國老年醫(yī)學會專家小組來更新標準。2019 年版Beers 標準的適用范圍是除臨終關懷和姑息治療以外的年齡超過65 歲的老年人，主要用于門急診、住院和療養(yǎng)院老年患者的藥物使用評價，并可作為一種評估老年人醫(yī)療成本、醫(yī)療質量和藥物使用模式的臨床工具。

2019 年版Beers 標準保留了2015 年版的整體框架和基本內容，專家組基于新的循證醫(yī)學證據針對原5 種類型列表的具體內容進行了修改、增加和刪減，并更加詳細地對多種藥物的使用評價依據進行釋義。2019 年版Beers 標準刪除了25 種在一般情況下避免使用的藥物或藥物類別，比如剔除了2015 年版Beers標準中已不在美國使用、較少使用的藥物以及某些藥物非老年人群特有或危害的證據不足。需要強調的是，這些刪減并不意味著老年人使用這些藥物是安全的，且不應被解讀為藥物沒有潛在用藥風險，而是為了使標準中的藥物問題對于老年人群更具有針對性，避免用藥的時候出現誤解。同時，2019 年版Beers 標準各項目錄中新添了20 種藥物，主要是基于臨床證據的不斷更新增加了老年患者易發(fā)生藥物不良反應的藥物，比如增加了與阿片類同時使用可能會出現血藥濃度超量的藥物及可能會增加藥物毒性或出血風險的藥物相互作用，補充了與跌倒或骨折、帕金森病等密切相關的避免使用藥物，擴展了腎功能不全應避免或減少劑量的抗感染藥物；此外，2019 年版Beers 標準對16 項標準進行了重新梳理，包括某些疾病或綜合征下避免使用藥物的證據等級和推薦強度，對老年人慎用藥物的釋義或限定標準進行了修改，細化了腎功能不全患者用藥選擇的CrCl 限制等。

表5 老年人基于腎功能應減量或避免使用的藥物更新列表Table 5 The updated list of drugs that should be avoided or have their dosage reduced with varying levels of kidney function in older adults

2019 年版Beers 標準的更新使目標人群更為明確，內容更為精簡和專注，然而列舉的PIMs 藥物僅是老年人用藥相關問題中的一小部分，在臨床實踐中需結合疾病評估管理策略和臨床診療，進而提高用藥的安全性和有效性。值得關注的是，Beers 標準是基于臨床證據的藥物使用評價工具，并不能夠取代管理目標、臨床診斷、患者偏好和需求；且Beers標準列出的PIMs 不是所有老年患者任何時候應用均不恰當，臨床醫(yī)生應將其作為審議患者整個治療用藥的出發(fā)點，在使用過程中仔細閱讀具體內容，識別老年患者藥物治療中存在的PIMs，并考慮提供更安全的藥物治療。

3.3 2019 年版Beers 標準對我國老年人群合理用藥管理的作用 我國作為老齡化發(fā)展速度最快、全球老年人群最多的發(fā)展中國家，老年人群PIMs 面臨的現狀亟待解決。國內學者最常運用Beers 標準調查社區(qū)、門診和住院超過65 歲老年患者PIMs 現狀，且在醫(yī)療機構使用能夠有效減少藥物不良反應的發(fā)生［16-18］。由于Beers 標準涉及的部分藥物在國內還未上市，以及受患者具體病情、各國醫(yī)生的處方習慣及種族人群特點等不同因素的影響，造成我國PIMs 發(fā)生率與國外存在一定的差異，因此在臨床使用時需結合患者的個體化情況與其他用藥評價工具進行審查［19］。與西方發(fā)達國家相比，我國對老年人PIMs 評價標準的研究起步較晚。盡管我國于2017 年發(fā)布了《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017 年版）》［20］，但該標準僅給出老年人PIMs 判斷標準和老年人疾病狀態(tài)下PIMs 判斷標準，未提到藥物之間相互作用及腎功能不全患者的潛在用藥風險，尚不完善，因此其適用性有待深入評價。Beers 標準作為國際上廣泛應用的老年人用藥指南之一，2019 年版Beers 標準的更新是基于新的臨床證據，較舊版提出了更為全面的老年人用藥方案，因此對我國相關藥物目錄或標準的制定提供較大的借鑒價值。

綜上所述，通過對2019 年版Beers 標準的學習，醫(yī)師和臨床藥師可以更加優(yōu)化老年患者個體化藥物治療方案。在制定用藥方案之前，需根據老年患者的疾病特點以及藥物復雜性對易引起藥物不良反應事件的特定種類藥物進行全面評估，充分降低老年人藥源性疾病風險。即使是經過臨床試驗證實可以治療慢性病，并且是臨床指南中推薦的藥物，但是由于共存疾病或藥物相互作用而未正確服用的藥物，亦增加老年患者的用藥風險［21］。在臨床實踐中，臨床藥師應利用Beers 標準對藥物處方、醫(yī)囑的適宜性進行審核，并根據患者的具體病情、藥物代謝、潛在藥物相互作用、藥物不良反應和藥物濃度監(jiān)測等綜合制定用藥方案；同時加強對臨床醫(yī)師的宣傳和教育，臨床醫(yī)師在開具處方時需考慮患者疾病狀態(tài)和相關用藥規(guī)范，謹慎選用Beers 標準中應避免使用的藥物，將老年患者潛在用藥風險降至最低。

作者貢獻：舒冰進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，撰寫論文；劉玉龍進行文獻/資料收集、整理；張圣雨進行論文的修訂；沈愛宗負責文章的質量控制及審校；舒冰對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。