寧利俐，沈鴻，王麗娟，蔡寒青

肢端肥大癥是一種起病隱匿的慢性進(jìn)展性內(nèi)分泌疾病，主要病因是體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量生長(zhǎng)激素（GH）。GH 分泌過(guò)多，在骨骺閉合之前可引起巨人癥，在骨骺閉合之后可導(dǎo)致肢端肥大癥。肢端肥大癥發(fā)生率每年約為3/100 萬(wàn)，以糖尿病性酮癥酸中毒起病者更為少見(jiàn)，現(xiàn)將吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的1 例以糖尿病性酮癥酸中毒為首診癥狀的肢端肥大癥患者的臨床資料進(jìn)行分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)加以復(fù)習(xí)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)以糖尿病性酮癥酸中毒起病的肢端肥大癥的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，50 歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高5 年，惡心、嘔吐2 d”于2017-10-12 入院?；颊哂? 年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身乏力，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，測(cè)空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，診斷為糖尿病，給予口服二甲雙胍（1粒/次，1 次/d），無(wú)口渴、多飲、多尿癥狀，體質(zhì)量無(wú)明顯變化，未進(jìn)行生活方式干預(yù)，未自行監(jiān)測(cè)血糖，半年后復(fù)診，測(cè)空腹血糖不佳（具體數(shù)值不詳），給予甘舒霖30R 聯(lián)合二甲雙胍（具體劑量不詳）治療，平日自測(cè)空腹血糖約17.0 mmol/L。1 年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙手指尖及雙下肢麻木伴疼痛癥狀，未在意。6 個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)視物模糊，自測(cè)空腹血糖多次在17.0 mmol/L 左右，為系統(tǒng)調(diào)整降糖藥物就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予甘舒霖30R 聯(lián)合甘精胰島素（具體劑量不詳）治療。4 d前自行停用3 d 胰島素后出現(xiàn)心悸、寒戰(zhàn)，就診于當(dāng)?shù)卦\所，給予對(duì)癥治療無(wú)明顯好轉(zhuǎn)（具體治療方案不詳）。2 d 前出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，嘔吐物為胃內(nèi)容物，同時(shí)伴有間歇性心前區(qū)不適，就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，給予降糖、對(duì)癥治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，就診于本院急診，查指尖血糖19.5 mmol/L，動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H 值7.23，二氧化碳分壓（PCO2）19 mmol/L，氧分壓（PO2）76 mmol/L，Na+126 mmol/L，K+2.3 mmol/L，Ca2+1.23 mmol/L，急診以“糖尿病酮癥酸中毒”收入本科?；颊呔駹顟B(tài)欠佳，間歇性呼吸困難，伴心悸、心前區(qū)不適，頭暈、頭痛，3 年內(nèi)體質(zhì)量增加20 kg。既往史：32 年前因骨結(jié)核行病灶切除術(shù)，術(shù)中有輸血史，術(shù)后遺有脊柱后突。否認(rèn)高血壓、冠心病病史。無(wú)巨大兒生產(chǎn)史。月經(jīng)史：平素月經(jīng)規(guī)律，月經(jīng)量、色無(wú)異常，痛經(jīng)（-），49 歲絕經(jīng)。否認(rèn)糖尿病家族史及其他遺傳病家族史。體格檢查：體溫37.3 ℃，脈搏115 次/min，呼吸29 次/min，血壓110/70 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），身高168 cm，體質(zhì)量90 kg，腰圍102 cm，體質(zhì)指數(shù)31.89 kg/m2。平車(chē)推入病房，被動(dòng)臥位，急性病容，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，體型寬大，神清語(yǔ)明。有皮膚粗糙、手足變大、頭顱增大、鼻唇舌肥大、下頜增大前突、容貌變丑、聲音變粗厚、發(fā)音低沉、多汗。脊椎后突，活動(dòng)度正常，無(wú)壓痛或叩痛。心肺腹部未見(jiàn)明顯異常。雙側(cè)腳趾有灰指甲，無(wú)杵狀指、趾，足底有胼胝，左背部可見(jiàn)一弧形手術(shù)切口瘢痕，長(zhǎng)約30 cm，已愈合。雙足皮膚痛覺(jué)、音叉震動(dòng)感對(duì)稱減弱。入院隨機(jī)指尖血糖19.7 mmol/L，血酮體5.3 mmol/L。動(dòng)脈血?dú)夥治鍪荆簆H 值7.26，PCO218 mm Hg，PO269 mm Hg，K+2.1 mmol/L，Ca2+1.21 mmol/L。初步診斷為糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、電解質(zhì)紊亂-低鉀血癥、低鈣血癥，治療上給予禁食水、持續(xù)低流量吸氧、胰島素泵、降糖、補(bǔ)液、糾正離子紊亂等對(duì)癥治療。

入院當(dāng)日檢查：葡萄糖19.42 mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）13.70%；尿常規(guī)：尿酮體（+++），蛋白質(zhì)（+++）；肝功能（病房）：總蛋白56.5 g/L，白蛋白26.6 g/L；病房凝血常規(guī)：D-二聚體2.67 μg/ml，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物9.6 μg/ml；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.8×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.853；離子+心肌酶+胰腺功能+腎功能：超敏C 反應(yīng)蛋白57.32 mg/L，二氧化碳結(jié)合力9.0 mmol/L，尿酸459 μmol/L，K+2.80 mmol/L，Na+128.3 mmol/L，Cl-90.1 mmol/L，血磷0.52 mmol/L，Mg2+0.60 mmol/L；B 型鈉尿肽（BNP）137.0 ng/L；心肌標(biāo)志物：肌鈣蛋白0.05 μg/L；2017-10-13 甲功八項(xiàng)：總?cè)饧谞钕僭彼?.50 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸 1.15 pmol/L；血脂：三酰甘油（TG）1.17 mmol/L（參考范圍0.56～1.71 mmol/L），總膽固醇（TC）4.81 mmol/L（參考范圍2.90～5.17 mmol/L）；肝、膽、胰、脾、腎、輸尿管、膀胱彩超診斷：膽囊息肉樣變、雙腎積水、左側(cè)輸尿管上段擴(kuò)張。胸部正位（床頭）影像診斷：雙肺紋理增強(qiáng)。右肺改變。查體溫37.6 ℃，自述無(wú)咳嗽、咳痰，提檢胸部CT 及增強(qiáng)CT、血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果回報(bào)：支氣管炎合并感染，雙側(cè)胸腔積液，皮下水腫。血培養(yǎng)結(jié)果：G-桿菌。呼吸科會(huì)診：血性感染可能性大，警惕肺栓塞。降鈣素原檢測(cè)（定量）：降鈣素原4.98 μg/L（參考范圍0～0.50 μg/L）。本科考慮患者合并菌血癥，給予物理降溫、抗感染治療。同時(shí)該患者有皮膚粗糙、手足變大、顱腦增大、鼻唇舌肥大、下頜增大前突、容貌變丑、聲音變粗、發(fā)音低沉、多汗，查體左眼僅存鼻側(cè)部分視野，右眼顳側(cè)視野偏盲，考慮肢端肥大癥可能性較大，行3.0 T 垂體平掃加增強(qiáng)以明確診斷，同時(shí)提檢晝夜皮質(zhì)醇節(jié)律試驗(yàn)、激素六項(xiàng)、垂體六項(xiàng)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）（檢查結(jié)果見(jiàn)表1～2），以排查是否還有腺垂體其他功能異常。眼科會(huì)診：雙側(cè)顳側(cè)視野缺損；雙眼視網(wǎng)膜可見(jiàn)新生血管，牽拉視網(wǎng)膜隆起，增殖性視網(wǎng)膜病變（雙）。臥立位血壓試驗(yàn)結(jié)果示無(wú)直立性低血壓。3.0 T 垂體平掃加增強(qiáng)（動(dòng)態(tài)）影像見(jiàn)：垂體體積明顯增大，以前部、右側(cè)為著，呈等T1 等T2 信號(hào)，較大層面積約12 mm×16 mm×14 mm，病灶上緣膨隆，下緣突向蝶竇，垂體柄略增粗，增強(qiáng)掃描病灶呈輕度強(qiáng)化（見(jiàn)圖1）。影像診斷：垂體大腺瘤。

表1 24 h 皮質(zhì)醇節(jié)律試驗(yàn)結(jié)果Table 1 Results of 24 hour cortisol rhythm test

表2 內(nèi)分泌腺體功能測(cè)定Table 2 Determination of endocrine gland function

圖1 顱腦CT 掃描Figure 1 CT scan of cephalosome

結(jié)合患者病史、查體及輔助檢查，補(bǔ)充臨床診斷：支氣管炎合并感染、菌血癥、肢端肥大癥，給予口服格列美脲片、吡格列酮聯(lián)合胰島素泵（平均每日約75 U）降糖治療、補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂等術(shù)前準(zhǔn)備后，患者酮癥酸中毒狀態(tài)得以完全糾正，2017-10-28 轉(zhuǎn)入本院神經(jīng)外科行鼻竇CT（冠位+軸位）影像所見(jiàn)：雙側(cè)篩竇、雙側(cè)上頜竇及右側(cè)蝶竇竇壁周?chē)梢?jiàn)增厚的軟組織影；雙側(cè)中鼻甲及下鼻甲軟組織影增厚。鼻中隔大致居中；垂體區(qū)體積增大，內(nèi)見(jiàn)類(lèi)圓形軟組織密度影（見(jiàn)圖2）。影像診斷：雙側(cè)篩竇、雙側(cè)上頜竇及右側(cè)蝶竇黏膜增厚。雙側(cè)中鼻甲及下鼻甲肥大。垂體區(qū)改變，請(qǐng)結(jié)合MRI 檢查結(jié)果。2017-10-31，于全麻下行單鼻孔經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)，術(shù)后患者一般狀態(tài)良好，心率約82 次/min，血壓約130/80 mm Hg，平均空腹血糖約10 mmol/L，平均餐后2 h 血糖約13 mmol/L。術(shù)后常規(guī)病理影像診斷：（垂體）結(jié)合免疫組化染色結(jié)果符合垂體腺瘤（見(jiàn)圖3）。免疫組化染色結(jié)果：CgA（+）、Syn（+）、CD56（+）、P53（-）、Ki67（ 陽(yáng) 性率＜1%）?；颊咦栽V視力較前明顯好轉(zhuǎn)，2017-11-06 出院。術(shù)后恢復(fù)良好，近期隨訪：餐前血糖約7.5 mmol/L，餐后2 h約10.0 mmol/L。

圖2 鼻竇CT（冠位+軸位）Figure 2 Paranasal sinus CT（coronal+axial）

圖3 垂體瘤術(shù)后病理改變（HE 染色，×100）Figure 3 Pathological changes of pituitary tumor after operation

2 討論

肢端肥大癥是一種內(nèi)分泌疾病，多源于垂體瘤分泌過(guò)量的GH，可發(fā)生于任何年齡，性別比例接近1∶1［1］，且多起病隱匿、進(jìn)展緩慢，易延誤診治。本例肢端肥大癥患者以糖尿病性酮癥酸中毒起病，故容易因重視其危重狀態(tài)而發(fā)生漏診。2013 年《中國(guó)肢端肥大癥診治指南》［2］明確指出：肢端肥大癥的診斷通常在收集相關(guān)臨床信息（如容貌改變、頭痛和視力視野障礙等）后，通過(guò)血清GH 和IGF-1 測(cè)定、影像學(xué)檢查以及相關(guān)并發(fā)癥的檢查最終明確。通過(guò)對(duì)本例患者查體，可見(jiàn)其皮膚粗糙、手足變大、顱腦增大、鼻唇舌肥大、下頜增大前突、容貌變丑、聲音變粗厚、發(fā)音低沉、多汗，且訴有頭痛，眼科檢查結(jié)果雙側(cè)顳側(cè)視野缺損，同時(shí)測(cè)得其GH 高達(dá)27.30 μg/L，IGF-1 777.00 μg/L，3.0 T 垂體平掃加增強(qiáng)（動(dòng)態(tài)）影像結(jié)果回報(bào)垂體大腺瘤，故其肢端肥大癥診斷明確。同時(shí)晝夜皮質(zhì)醇節(jié)律試驗(yàn)結(jié)果示患者7：00 皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）均在參考范圍內(nèi)。15：00 時(shí)ACTH 降至7：00 的1/3，皮質(zhì)醇稍有下降，至0：00 反而上升，節(jié)律紊亂，考慮與患者夜晚睡眠差、采血時(shí)尚未入睡有關(guān)，同時(shí)不能排除其因垂體大腺瘤存在ACTH 分泌增多。生長(zhǎng)激素瘤患者還常伴有性腺功能減退，美國(guó)學(xué)者KATZNELSON等［3］研究指出年齡＞50 歲的生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤患者59%出現(xiàn)性腺功能減退，年齡＜50 歲的生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤患者41%出現(xiàn)性腺功能減退，其機(jī)制可能與生長(zhǎng)因素細(xì)胞腺瘤常合并泌乳素分泌增加及直接或間接GH/IGF-1 作用相關(guān)，其報(bào)道的患者49 歲絕經(jīng)，促黃體生成素、促卵泡激素均低于參考范圍下限，提示其已出現(xiàn)性腺功能減退；該患者高靈敏促甲狀腺素升高，可能與IGF-1 密切相關(guān)［4］。付景云等［5］發(fā)現(xiàn)胰島素泵通過(guò)模擬正常的生理性胰島素分泌，與餐前及睡前多次皮下注射胰島素的方法相比，具有胰島素用量少、控制血糖所需時(shí)間短、血糖控制更平穩(wěn)等優(yōu)點(diǎn)，有利于減少術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。本科降糖正是應(yīng)用胰島素泵（平均每日約75 U）聯(lián)合口服格列美脲片、吡格列酮降糖治療，但本例患者血糖控制仍不理想，考慮與其血中高GH 有關(guān)。GH 直接作用或間接通過(guò)來(lái)IGF-1 發(fā)揮促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、蛋白質(zhì)合成、骨骼和肌肉生長(zhǎng)等作用。此外，GH 可通過(guò)改變細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和功能及酪氨酸激酶的活性，抑制體內(nèi)葡萄糖非氧化途徑的消除，影響外周組織對(duì)葡萄糖的攝取利用；GH 通過(guò)激活葡萄糖-脂肪酸循環(huán)，導(dǎo)致游離脂肪酸增加而抑制外周組織對(duì)葡萄糖的氧化；GH 可抑制肝臟和骨骼肌內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)糖原分解及糖異生，從而使血糖升高，導(dǎo)致糖耐量受損，甚至糖尿病［6-7］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GH 的升糖作用可刺激胰島素分泌增加，使一些細(xì)胞因子信號(hào)蛋白增多，抑制蛋白在胰島素受體、GH 受體及IGF-1 受體水平表現(xiàn)為抗胰島素作用，從而降低胰島素敏感性［8-9］；GH 介導(dǎo)的游離脂肪酸升高可導(dǎo)致靶器官對(duì)胰島素敏感性降低；GH 可通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白從而引起胰島素信號(hào)肽的下調(diào)及發(fā)生胰島素抵抗。近年來(lái)，由于神經(jīng)內(nèi)鏡的全景觀和近距離觀察等優(yōu)勢(shì)，內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)已成為治療肢端肥大癥的首選手術(shù)方法［10］，與其他手術(shù)方法相比，并發(fā)癥更少，死亡率更低［11］。上官軍發(fā)等［12］認(rèn)為經(jīng)蝶竇手術(shù)能夠糾正腫瘤高GH 分泌狀態(tài)，同時(shí)也能在術(shù)后1 周左右糾正繼發(fā)性糖尿病及糖耐量減退，而本例患者術(shù)后恢復(fù)良好，近期隨訪其餐前血糖約7.5 mmol/L，餐后2 h 血糖約10.0 mmol/L，也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

本例診治經(jīng)驗(yàn)提示：在臨床工作中，對(duì)于有皮膚粗糙、手足變大、顱腦增大、鼻唇舌肥大、聲音變粗厚、多汗、視力下降、視野缺損的患者，應(yīng)在治療其當(dāng)前就診疾病的基礎(chǔ)上，警惕鑒別是否伴有肢端肥大癥，同時(shí)為確定本癥患者是否還存在腺垂體其他功能異常，也需要對(duì)全垂體功能及相應(yīng)靶腺功能進(jìn)行評(píng)估。手術(shù)治療應(yīng)作為首選，也應(yīng)密切注意術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后患者狀態(tài)，做好術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后隨訪觀察，同時(shí)謹(jǐn)防出現(xiàn)尿崩癥、腦脊液鼻漏、腦膜炎等手術(shù)并發(fā)癥。其他治療措施還有放射治療、藥物治療。

作者貢獻(xiàn)：寧利俐負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)及撰寫(xiě)；沈鴻負(fù)責(zé)患者的臨床管理和資料收集；王麗娟負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的整理、文字校對(duì)；蔡寒青負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。