王聰潔 劉善新 黃常新

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)重組人腦利鈉肽（Recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）對(duì)于慢性肺心病心衰心功能和肺功能的療效和安全性。 方法 檢索Web of science、Cochrane library、Pubmed、維普（Vip）、萬方、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫關(guān)于rhBNP治療慢性肺心病心衰的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)間為建庫至今（2018年10月31日）。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad評(píng)分，統(tǒng)計(jì)學(xué)采用RevMan5.3、stata12.0軟件。 結(jié)果 本文共納入11篇RCT和788例患者;Meta分析有效性結(jié)局顯示，rhBNP能有效改善慢性肺心病心衰患者的通氣功能和心功能，實(shí)驗(yàn)組大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.66，95%CI（2.91，7.44），P<0.00001];通氣功能改善程度實(shí)驗(yàn)組大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中PO2 [SMD=1.39，95%CI（1.11，1.67），P<0.00001];PCO2 [SMD=-8.69，95%CI（-10.17，-7.20），P<0.00001];心功能均較前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[PAP MD=-5.92，95%CI（-7.52，-4.31），Z=7.24（P<0.00001）;LVEF SMD=8.66，95%CI（6.12，11.20）;BNP SMD=-4.01，95%CI（-5.83，-2.19），P<0.0001]。 結(jié)論 rhBNP能有效改善慢性肺心病心衰通氣功能和心功能，增加患者生存率。

[關(guān)鍵詞] rhBNP;慢性肺心病心衰;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R541.6 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）24-0027-06

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of recombinant human brain natriuretic peptide rhBNP on heart failure and pulmonary function in patients with chronic pulmonary heart disease. Methods Web of science， Cochrane library， Pubmed， Vip， Wanfang， China Knowledge Network（CNKI） database were used to search for randomized controlled trials of rhBNP in the treatment of chronic pulmonary heart disease with heart failure. The search time is from building databaseto date （2018.10.31）. The literature quality was evaluated by Jadad score， and the statistics used RevMan5.3 and stata12.0 software. Results A total of 11 RCTs and 788 patients were included in the study. Meta-analysis effective outcome showed that rhBNP could effectively improve ventilation function and cardiac function in patients with chronic pulmonary heart disease. The improvement of experimental group was larger than that of the control group， and the difference was statistically significant [OR=4.66， 95%CI（2.91， 7.44）， P<0.00001]. The degree of improvement in ventilation function was greater in the experimental group than that in the control group， and the difference was statistically significant [PO2 SMD=1.39，95%CI（1.11， 1.67），P<0.00001; PCO2 SMD=-8.69 95%CI（-10.17， -7.20）， P<0.00001]. The cardiac function was improved compared with that before， and the difference was statistically significant [PAP MD=-5.92，95%CI（-7.52，-4.31）， Z=7.24 （P<0.00001）; LVEF SMD=8.66， 95%CI （6.12， 11.20）; BNP SMD= -4.01， 95%CI （-5.83， -2.19）， P<0.0001]. Conclusion rhBNP can effectively improve the ventilatory function and cardiac function of patients with chronic pulmonary heart disease， and increase the survival rate of patients.

[Key words] rhBNP; Chronic pulmonary heart disease with heart failure; Meta-analysis

慢性肺心病患者肺功能基礎(chǔ)較差，肺循環(huán)阻力增大，長(zhǎng)時(shí)間引起右心室肥厚性增大，當(dāng)出現(xiàn)感染、呼吸衰竭等加重因素時(shí)，右心失代償，患者往往病情程度危重，病死率較高，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1，2]。BNP主要由心室肌細(xì)胞分泌，受到循環(huán)容量等體積或壓力刺激產(chǎn)生，介導(dǎo)利鈉、利尿、平滑肌松弛作用，通過靜脈和動(dòng)脈血管擴(kuò)張減少前負(fù)荷和后負(fù)荷，從而增加心排血量[3]。重組人腦利鈉肽（rhBNP）與內(nèi)源性B 型腦利鈉肽（BNP）具有相同的氨基酸排序和生物活性，于2001年被FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重充血性心力衰竭[4]，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS） 的天然拮抗劑。最新研究發(fā)現(xiàn)rhBNP可通過抑制NF-kappa B和MAPK通路，調(diào)控IL-6、TNF-α和IL-10的表達(dá)，改善心肌氧耗[5]。心功能不全，特別是右心衰竭患者往往分泌不足，不能有效改善心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)以及減輕肺水腫和改善通氣功能[6]。然而目前循證學(xué)對(duì)于肺源性來源的右心衰竭報(bào)道較少，臨床應(yīng)用較少致臨床獲益依據(jù)不足。本文通過Meta分析近年來應(yīng)用rhBNP對(duì)于慢性肺心病心衰的有效性及安全性進(jìn)行驗(yàn)證，為rhBNP治療慢性肺心病心衰提供依據(jù)[7-17]?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

本次分析的中文檢索詞為“肺心病”、“慢性阻塞性肺病”、“重組人腦利鈉肽”、“肺動(dòng)脈高壓”、“右心衰竭”、“肺動(dòng)脈高壓”，英文檢索詞“Cor pulmonale，Recombinant human brain natriuretic peptide，right heart failure， pulmonary hypertension，Chronic heart disease and heart failure”，檢索Web of science、Cochrane library、Pubmed、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫，時(shí)期自建庫至今（2018年10月31日）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ?（1）研究設(shè)計(jì)：應(yīng)用rhBNP治療慢性肺心病心衰的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;（2）研究對(duì)象：肺部疾?。òǜ腥?、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾?。┱T發(fā)心力衰竭患者;（3）干預(yù)措施：治療組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用rhBNP，對(duì)照組常規(guī)治療（包括抗感染、強(qiáng)心、利尿等）;（4）結(jié)局指標(biāo)：①臨床癥狀改善;②心功能改善如PAP、BNP、HR改變，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）改變;③通氣功能改善，如PO2、PCO2分壓改變;④肺動(dòng)脈壓力改變;⑤不良事件發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ?①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②文章內(nèi)容重復(fù);③未設(shè)計(jì)對(duì)照組;④數(shù)據(jù)不完整或樣本數(shù)過少;⑤療效標(biāo)準(zhǔn)不包含癥狀改善指標(biāo)的;⑥非老年人患者。

1.3數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

（1）按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，參照改良Jadad計(jì)分[18]，由2位研究人員進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，如存在爭(zhēng)議，請(qǐng)第三方研究人員介入，進(jìn)而邀請(qǐng)專家討論達(dá)成一致。主要數(shù)據(jù)包括：試驗(yàn)的基本情況、兩組患者的疾病狀況、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。（2）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：分為隨機(jī)化產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法，每組細(xì)分為恰當(dāng)（2分）、不清楚（1分）、不恰當(dāng)（0分）、未使用（0分）;描述退出因素（1分），未描述（0分）?？偡?～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對(duì)同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)：若P≥0.1，I2<50%，說明研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并;若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質(zhì)性，對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，必要時(shí)通過描述性分析明確，如臨床設(shè)計(jì)及方法學(xué)無異質(zhì)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。發(fā)表偏倚性采用stata軟件分析，eggers 或beggs P≥0.05不存在發(fā)表偏倚，P<0.05存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

初檢文獻(xiàn)約56篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)共納入11篇[7-17]，均為中文文獻(xiàn)，共有病例788例。本次研究納入的11篇RCT文獻(xiàn)，均采用隨機(jī)法對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分組，3項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字法，1項(xiàng)采用抽檢隨機(jī)法，2例報(bào)道存在失聯(lián)，余不良反應(yīng)未引起病例缺失，納入研究文獻(xiàn)3篇全部屬于中等質(zhì)量文獻(xiàn)（4分），余文獻(xiàn)屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)（2～3分）。納入文獻(xiàn)情況見表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.2 發(fā)表偏倚性和敏感度分析

納入8項(xiàng)RCT有效性分析（二分類變量）聯(lián)合檢驗(yàn)（Eggers P=0.172，Beggs P=0.536，P>0.05），提示納入文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚（圖1）。部分RCT研究（連續(xù)性變量）文獻(xiàn)篇數(shù)較少，默認(rèn)存在發(fā)表偏倚。敏感度分析：剔除結(jié)果差異較大的研究，再次進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果無明顯變化，說明本研究結(jié)果比較可信，穩(wěn)定性較好。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1有效率 ?8項(xiàng)研究[7-9，11，12，14-16]比較了rhBNP治療慢性肺源性心臟病有效率（圖2），研究之間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.57），采用固定效應(yīng)模型，合并OR=4.66， 95%CI（2.91，7.44），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)（Z=6.43，P<0.00001）。根據(jù)此結(jié)果分析，可認(rèn)為rhBNP治療或聯(lián)合常規(guī)治療效果相較于常規(guī)強(qiáng)心、利尿、抗感染或保守治療好。

2.3.2 通氣功能比較（PO2、PCO2） ?4項(xiàng)研究[8，10，11，13]比較了rhBNP治療肺心病通氣功能的PO2、PCO2改善情況（圖3、4），PO2研究間測(cè)量單位不同，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析，研究間不存在異質(zhì)性，P>0.1且I2<50%，采用固定效應(yīng)合并，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.39，95%CI（1.11，1.67）;Z=9.79，P<0.00001]。PCO2研究間不存在異質(zhì)性P>0.1且I2<50%，采用MD固定效應(yīng)模型合并分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.69， 95%CI（-10.17，-7.20）;Z=11.49，P<0.00001]。

2.3.3 心功能改善比較（PAP、LVEF、BNP） ?4項(xiàng)研究[10，11，14，16]比較了rhBNP對(duì)于肺動(dòng)脈壓力的比較（圖5），各研究間I2<50%，不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.92，95%CI（-7.52，-4.31），Z=7.24，P<0.00001]。6項(xiàng)研究[8，10-12，14，16]比較了rhBNP治療慢性肺心病心衰通氣功能的LVEF改善情況（圖6），LVEF研究間存在異質(zhì)性，P<0.1且I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)合并，統(tǒng)計(jì)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=8.66，95%CI（6.12，11.20）;Z=6.68，P<0.00001）]。5項(xiàng)研究[9-12，16]比較了rhBNP治療后BNP變化（圖7），研究間測(cè)量單位不同，故采用SMD效應(yīng)模型，研究間存在異質(zhì)性P<0.1且I2>50%，采用隨機(jī)模型合并分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-4.01，95%CI（-5.83，-2.19）;Z=4.31，P<0.0001]。

2.3.4 不良事件發(fā)生率（MACE） ?6項(xiàng)RCT[7-8，10，14-15，17]比較了rhBNP治療肺心病對(duì)MACE的影響（圖8），研究間存在異質(zhì)性，P<0.1且I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

近年來，右心功能地位日益突出，2018年《重癥右心功能管理專家共識(shí)》揭示了右心扮演著重要的樞紐[19]，既承擔(dān)著多臟器的回流，又提供靜脈血向肺呼吸氧合的動(dòng)力，受到前、后負(fù)荷等多因素的影響，優(yōu)化右心功能不全對(duì)于改善全身血流動(dòng)力學(xué)極其重要[20]。rhBNP通過結(jié)合利鈉肽受體-A/鳥苷酸環(huán)化酶受體，能夠提高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度，激活下游通路，擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降低體循環(huán)和肺循環(huán)壓力，從而降低心臟前后負(fù)荷，緩解右心負(fù)擔(dān)，迅速減輕患者的呼吸困難癥狀及全身癥狀[21，22]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，rhBNP通過激活PI3K/AKT/mTOR通路，減輕缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷[23]，持續(xù)使用rhBNP可以改善體外循環(huán)術(shù)后患者的心臟和腎功能，并加速心肌損傷的恢復(fù)[24]。臨床上目前對(duì)于左心衰治療利鈉肽應(yīng)用較多，而對(duì)于慢性肺源性心臟病，特別是右心衰臨床應(yīng)用較少，主要以利尿、抗感染等常規(guī)治療為主，對(duì)于心臟的支持力度不足。

本文納入Meta分析的研究文獻(xiàn)11篇[7-17]，共788例患者，8項(xiàng)顯示了rhBNP對(duì)于肺心病治療具有明顯的有效性（Odds Ratio=4.66），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001）。部分文獻(xiàn)行亞組分析亦表現(xiàn)出對(duì)肺通氣及心功能具有較好的改善，顯著降低肺動(dòng)脈壓力及肺循環(huán)阻力，與同類報(bào)道文獻(xiàn)具有較高的一致性[25];兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了rhBNP對(duì)于IL-6指標(biāo)的改善，分析存在肺循環(huán)阻力下降[11，17]、通氣血流比例改善、炎癥釋放介質(zhì)減輕。4篇文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)于肺動(dòng)脈壓力情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.24，P<0.00001），7篇報(bào)道了不良事件的發(fā)生，其中1篇觀察組存在失聯(lián)情況，2篇對(duì)照組存在失聯(lián)，5篇多表現(xiàn)為一過性低血壓、室速、室性早搏等，且對(duì)照組患者數(shù)量多于觀察組，顯示出了rhBNP安全性。

綜上所述，rhBNP對(duì)于治療慢性肺心病心衰治療效果值得肯定，能顯著改善右心功能和肺通氣功能，值得臨床應(yīng)用和推廣。

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（收稿日期：2018-12-13）