唐曉芳，宋瑩，許晶晶，王歡歡，姜琳，蔣萍，姚懿，趙雪燕，高展，高立建，張茵，陳玨，喬樹賓，楊躍進(jìn)，高潤霖，徐波，袁晉青

近期研究發(fā)現(xiàn)，女性冠心病患者的發(fā)病率呈逐年升高和年輕化趨勢[1-2]。隨著年齡的增長，女性冠心病患者在發(fā)病機(jī)制、誘發(fā)因素、臨床癥狀等方面存在變化。目前，有關(guān)國人女性早發(fā)冠心病患者的臨床和介入治療特點(diǎn)、遠(yuǎn)期預(yù)后的研究報(bào)道較少，尤其缺乏大樣本、長期隨訪的臨床數(shù)據(jù)。本研究旨在通過對單中心、大樣本接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的女性早發(fā)冠心病患者術(shù)后2 年長期隨訪結(jié)果的分析，探討其臨床特點(diǎn)和遠(yuǎn)期預(yù)后，為臨床決策的制定提供參考。

1 資料與方法

研究對象：本研究為前瞻性、單中心、觀察性研究，連續(xù)納入自2013 年1 月至2013 年12 月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行PCI、按常規(guī)方法置入支架[3]的女性冠心病患者。女性早發(fā)冠心病是指發(fā)病年齡≤60 歲的女性冠心病患者[4]。共有2 452 例女性冠心病患者入選，根據(jù)患者發(fā)病年齡分為早發(fā)組（n=905，占36.9%）和非早發(fā)組（發(fā)病年齡＞60 歲，n=1 547，占63.1%）。

PCI及用藥情況：計(jì)劃行急診PCI的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者[包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者和非ST 段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者]，術(shù)前盡早給予阿司匹林負(fù)荷量（300 mg）、氯吡格雷負(fù)荷量（300～600 mg）或替格瑞洛負(fù)荷量（180 mg）。對于無禁忌證且術(shù)前無長期口服抗血小板藥物的擇期PCI 患者，術(shù)前至少24 h 口服阿司匹林負(fù)荷量（300 mg）、氯吡格雷負(fù)荷量（300 mg）或替格瑞洛負(fù)荷量（180 mg），術(shù)中經(jīng)動(dòng)脈鞘管給予肝素100 U/kg，如果手術(shù)時(shí)間超過1 h 再追加1 000 U；血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的應(yīng)用由術(shù)者根據(jù)臨床和病變情況決定。術(shù)后給予阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）或替格瑞洛（90 mg，2 次/d）的雙聯(lián)抗血小板治療至少1 年。

資料收集：從病歷和介入治療記錄中收集患者的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、介入治療資料。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果用定量冠狀動(dòng)脈測量進(jìn)行評價(jià)。患者均已簽署知情同意書，本研究已通過本院倫理委員會(huì)審核。以上資料來源于阜外醫(yī)院介入導(dǎo)管室核心實(shí)驗(yàn)室。

臨床事件定義：心原性死亡定義為無明確非心原性原因?qū)е碌乃劳?。心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死通用定義[5]。血運(yùn)重建定義為缺血癥狀或事件驅(qū)動(dòng)的、對任一病變進(jìn)行的血運(yùn)重建治療，包括PCI 和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）。靶血管、靶病變血運(yùn)重建按照學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）定義[6]。支架內(nèi)血栓形成定義為ARC 正式發(fā)表的肯定的、可能的和不能排除的支架內(nèi)血栓形成[6]。腦卒中為神經(jīng)科醫(yī)師確診的新發(fā)腦梗死和腦出血。出血的判斷依據(jù)為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（BARC）發(fā)布的心血管臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化出血定義[7]，其中大出血定義為BARC 3～5 級出血。主要不良心腦血管事件包括死亡、心原性死亡、心肌梗死、血運(yùn)重建（靶血管、靶病變血運(yùn)重建）和腦卒中。

隨訪：于住院期間及PCI 術(shù)后1 年、2 年進(jìn)行隨訪，包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，主要記錄上述主要不良心腦血管事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 22.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)和非正態(tài)分布計(jì)量資料描述分別為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)（四分位數(shù)），計(jì)數(shù)資料以例（%）表示。計(jì)量資料采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 生存分析繪制生存曲線，主要不良心腦血管事件的單因素和多因素回歸分析采用Cox 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組女性冠心病患者的基線臨床特征和冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)比較（表1）：與非早發(fā)組相比，早發(fā)組中高血壓、糖尿病、腦卒中病史、STEMI 占比及質(zhì)子泵抑制劑等藥物的應(yīng)用比例均較低，冠心病家族史、術(shù)前估算腎小球?yàn)V過率≥60 ml/（min·1.73 m2）及單支病變的比例較高，左心室射血分?jǐn)?shù)較高，左回旋支、右冠狀動(dòng)脈、三支病變以及嚴(yán)重鈣化病變的比例均較低，術(shù)前SYNTAX 評分、置入支架數(shù)量也均較低，以上組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

兩組女性冠心病患者的2 年隨訪臨床預(yù)后比較：Kaplan-Meier 生存分析顯示，早發(fā)組全因死亡、腦卒中的發(fā)生率均低于非早發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），主要不良心腦血管事件、心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、血運(yùn)重建（靶血管和靶病變血運(yùn)重建）、支架內(nèi)血栓形成、出血、大出血的發(fā)生率兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見圖1。兩組2 年隨訪臨床預(yù)后的比較分析也得出了類似的結(jié)果（表2）。

表1 兩組女性冠心病患者的基線臨床資料及冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)比較[例(%)]

圖1 兩組女性冠心病患者的Kaplan-Meier 生存曲線比較

表2 兩組女性冠心病患者的2 年隨訪臨床預(yù)后比較

女性冠心病患者臨床預(yù)后的Cox 回歸分析：單因素Cox 回歸分析（僅納入年齡單一協(xié)變量）顯示，非早發(fā)組患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡、腦卒中的發(fā)生率分別是早發(fā)組患者的4.419 倍（HR=4.419，95%CI：1.557～12.544，P=0.005）和2.599倍（HR=2.599，95%CI：1.206～5.603，P=0.015）；多因素Cox 回歸分析顯示，非早發(fā)組患者PCI 術(shù)后2年隨訪期間全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是早發(fā)組患者的3.352 倍（HR=3.352，95%CI：1.146～9.801，P=0.027）；主 要不良心腦血管事件、心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、血運(yùn)重建（靶血管和靶病變血運(yùn)重建）、支架內(nèi)血栓形成、出血、大出血的發(fā)生率兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。多因素Cox 回歸分析顯示：對于女性冠心病患者來說，陳舊性心肌梗死、腦血管病史、STEMI 是PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較好的心功能是全因死亡的獨(dú)立保護(hù)因素（P均＜0.05）；年齡是女性冠心病患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而不是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＞0.05），見圖2 和圖3。

圖2 全因死亡的Cox 回歸分析森林圖

圖3 腦卒中的Cox 回歸分析森林圖

3 討論

既往研究表明，隨著年齡增長，女性中冠心病發(fā)病人數(shù)呈逐年增加的趨勢[8]。年齡是女性冠心病十分重要的危險(xiǎn)因素，絕經(jīng)后冠心病發(fā)病率明顯升高，這可能與雌激素對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用有關(guān)[9]。

女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要包括年齡、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等[10-11]。本研究結(jié)果顯示，非早發(fā)女性冠心病患者中高血壓、糖尿病的患病率及有腦卒中病史者的比例明顯高于女性早發(fā)冠心病患者，提示上述危險(xiǎn)因素對女性冠心病患者的影響隨著年齡的增長也會(huì)相應(yīng)增加。家族史是已明確的心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一級親屬有早發(fā)心血管病家族史（男性＜55 歲，或女性＜65歲）的人發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，女性早發(fā)冠心病患者中有心血管病家族史的患者比例較高，這與既往研究結(jié)果一致，提示有冠心病家族史的女性發(fā)生早發(fā)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[13]。早發(fā)冠心病具有一定的遺傳傾向，利用全基因組關(guān)聯(lián)分析和家系研究方法，現(xiàn)已篩選出與早發(fā)冠心病相關(guān)的多種基因和基因多態(tài)性位點(diǎn)[14-15]。本研究對冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果的分析顯示，非早發(fā)女性冠心病患者的術(shù)前SYNTAX 評分、三支病變、置入支架數(shù)量及嚴(yán)重鈣化病變比例均高于女性早發(fā)冠心病患者，這與既往結(jié)果相一致[16-17]，表明年齡是影響血管病變程度的重要因素。因此，對于有多重危險(xiǎn)因素的女性，應(yīng)加強(qiáng)心血管疾病的一級預(yù)防。

本研究發(fā)現(xiàn)，女性早發(fā)冠心病患者PCI 術(shù)后2年隨訪期間全因死亡、腦卒中的發(fā)生率均明顯低于非早發(fā)女性冠心病患者。既往研究發(fā)現(xiàn)，多種臨床高危因素（高血壓、糖尿病、陳舊性心肌梗死等）是冠心病患者PCI 術(shù)后主要不良心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-19]。通過校正多種危險(xiǎn)因素后，本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是女性冠心病患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)陳舊性心肌梗死、既往腦血管病史、STEMI 也是女性冠心病患者介入術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較好的心功能是該類患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨(dú)立保護(hù)因素。既往研究已證實(shí)，女性冠心病患者的出血發(fā)生率高于男性[20]，但女性冠心病患者PCI 術(shù)后出血的發(fā)生率與年齡是否相關(guān)尚未證實(shí)。本研究顯示，兩組女性冠心病患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間出血發(fā)生率并無顯著差異。

本研究的局限性：（1）本研究為單中心、觀察性研究，入選患者的心、腎功能均較好，主要不良心腦血管事件的發(fā)生率偏低，整體人群低危，存在一定的選擇偏倚；（2）本研究并非隨機(jī)對照研究，未來仍需大規(guī)模隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，本中心大樣本、長期隨訪研究顯示，高血壓、糖尿病及既往腦血管病史以及冠心病家族史等是導(dǎo)致女性早發(fā)冠心病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素；女性早發(fā)冠心病患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡及腦卒中的發(fā)生率均低于非早發(fā)女性冠心病患者；校正多個(gè)危險(xiǎn)因素后，年齡是女性冠心病患者PCI術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。