尹寧寧，謝紀(jì)珍，周黎明，周勇，劉軍田

(山東省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心，山東 濟(jì)南 250014)

自2016年12月《中華人民共和國中醫(yī)藥法》頒布以來，原國家食藥監(jiān)總局相繼出臺(tái)了《總局關(guān)于對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告(2018年第19號(hào))》《總局辦公廳關(guān)于做好醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案有關(guān)事宜的通知(食藥監(jiān)辦藥化管〔2018〕39號(hào))》等，對(duì)做好醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑(以下簡稱傳統(tǒng)中藥制劑)實(shí)施備案管理工作提出了要求。為進(jìn)一步做好山東省傳統(tǒng)中藥制劑由審批制改為備案制相關(guān)工作，我們對(duì)2015～2018年以審批制開展的88個(gè)中藥制劑的審評(píng)情況等進(jìn)行了整理匯總，對(duì)申報(bào)資料中存在的常見問題進(jìn)行分析，為傳統(tǒng)中藥制劑的研發(fā)提供參考，并為今后制定相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則提供參考[1-3]。

1 山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑技術(shù)審評(píng)現(xiàn)狀分析

1.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的受理及批準(zhǔn)情況 對(duì)2015年至2018年山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報(bào)的中藥制劑88個(gè)品種進(jìn)行匯總分析，其中包含批準(zhǔn)品種64個(gè)，未批準(zhǔn)品種24個(gè)。

1.2 未批準(zhǔn)品種情況分析

1.2.1 未批準(zhǔn)原因 一般情況下，若審評(píng)部門發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料存在嚴(yán)重研究缺陷且在一定時(shí)間內(nèi)無法改正的，即不予批準(zhǔn)。主要包括以下4種情形：

表1 未批準(zhǔn)品種的情況分析

從表1可以看出，在技術(shù)審評(píng)階段未獲批準(zhǔn)的品種中，主要以毒性藥材的使用、臨床定位不準(zhǔn)確、無合法藥材使用資質(zhì)、申報(bào)資料研究不合理不充分4個(gè)原因?yàn)橹鳌?/p>

1.3 未批準(zhǔn)原因分析

1.3.1 處方中含有毒性藥材或者大毒藥材[4]，未提供毒性試驗(yàn)資料證明制劑的安全性。根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行)》的要求，對(duì)于處方中含有毒性藥材的品種，需要同時(shí)提供單次給毒性試驗(yàn)資料、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料。目前，由于毒性試驗(yàn)研究所需費(fèi)用較多，對(duì)于涉及此種情況的申報(bào)品種，多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)因研發(fā)費(fèi)用問題而選擇放棄。為減少此類情況的發(fā)生，建議申報(bào)單位加強(qiáng)對(duì)相關(guān)規(guī)章制度的學(xué)習(xí)掌握，在立題階段就明確需要做的工作，對(duì)研究的可行性進(jìn)行充分的分析。比如，處方中含有川烏、附子等毒性藥材的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，如果不能同時(shí)提供單次給毒性試驗(yàn)資料、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，建議對(duì)此類制劑不予申報(bào)。

1.3.2 臨床定位不準(zhǔn)確。此種情況主要體現(xiàn)在功能主治中表述能治療一些臨床難治性疾病(如擬用于腫瘤、近視等的治療)，但申報(bào)資料中所提供的臨床使用病例等資料等并不能有效地支持其功能主治以及制劑的安全性和有效性等，甚至個(gè)別制劑品種存在與臨床用藥實(shí)際不符合的情形。因此對(duì)臨床申報(bào)資料進(jìn)行合理的總結(jié)、對(duì)臨床治療方面給予準(zhǔn)確的定位、提供充分的證據(jù)支持是非常必要的。建議申報(bào)單位對(duì)于擬治療多發(fā)病、重大疑難疾病的制劑品種，應(yīng)遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，在繼承中醫(yī)藥學(xué)術(shù)的科學(xué)內(nèi)涵、保持中醫(yī)藥特色優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，充分吸收借鑒現(xiàn)代科學(xué)知識(shí)和方法手段，根據(jù)臨床實(shí)際使用情況，對(duì)制劑的臨床療效進(jìn)行科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)，不能為了突出中藥制劑的療效而片面或夸大描述其功能主治，為臨床用藥安全有效留下隱患[5]。

1.3.3 無合法藥材使用資質(zhì)。為保護(hù)野生動(dòng)植物資源，我國在《中華人民共和國刑法》第三百四十一條及第三百四十四條中規(guī)定破壞國家重點(diǎn)保護(hù)的珍貴、瀕危野生動(dòng)物、國家重點(diǎn)保護(hù)植物資源屬于刑事案件，并出臺(tái)了《野生藥材資源保護(hù)管理?xiàng)l例》《野生植物保護(hù)條例》《關(guān)于加強(qiáng)賽加羚羊、穿山甲、稀有蛇類資源保護(hù)和規(guī)范其產(chǎn)品入藥管理的通知》等一系列法律法規(guī)和部門規(guī)章。部分來源于瀕危野生動(dòng)植物物種的中藥材，因此被取消或限制使用。如穿山甲、稀有蛇類等部分中藥材屬于限制使用品種，需具有定點(diǎn)醫(yī)院使用資質(zhì)等證明性文件。部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)及研發(fā)單位往往由于野生動(dòng)植物保護(hù)的法規(guī)關(guān)注度不足，未按要求獲得相關(guān)許可[6]。針對(duì)此類情況，建議中藥材及中藥飲片使用單位應(yīng)及時(shí)、主動(dòng)了解國家相關(guān)政策的變化，在立題階段進(jìn)行充分的論證。

還有一類藥材，歷史上曾經(jīng)作為藥材使用，法定標(biāo)準(zhǔn)也曾收載，比如紫河車為人胎盤的炮制品，但《中國藥典》2015年版已撤銷藥材標(biāo)準(zhǔn)，但仍有部分地方藥材標(biāo)準(zhǔn)收載。但由于胎盤的來源存在是否合法的爭議，申報(bào)單位難以提供藥材合法來源憑證及相關(guān)的安全性檢測數(shù)據(jù)，難以保證制劑的安全性和有效性[3]。

1.3.4 藥學(xué)或者臨床研究不合理、不充分。目前仍有個(gè)別制劑品種的申報(bào)資料中藥學(xué)研究和臨床研究方面存在明顯不合理的情況。如部分關(guān)鍵工藝參數(shù)沒有充分研究依據(jù)，缺乏研究數(shù)據(jù)支持，甚至明顯有悖于科學(xué)規(guī)律。

1.4 未批準(zhǔn)品種分布情況分析， 結(jié)果見表2。

表2 未批準(zhǔn)品種分布情況

未批準(zhǔn)品種分布的醫(yī)療機(jī)構(gòu)較為集中，多數(shù)情況是一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)因?yàn)橥辉蚨鴮?dǎo)致多個(gè)品種未獲批準(zhǔn)。比如，某醫(yī)療機(jī)構(gòu)因制劑處方中含有毒性藥材，但未提供毒理試驗(yàn)資料而一次性申報(bào)的4個(gè)品種均未批準(zhǔn)。

申報(bào)資料到達(dá)技術(shù)審評(píng)階段，前期已經(jīng)通過了相應(yīng)市局的現(xiàn)場核查、市級(jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)3批樣品的檢驗(yàn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，申報(bào)單位和監(jiān)督管理部門已經(jīng)消耗了相當(dāng)?shù)娜肆?、物力，這樣矛盾的焦點(diǎn)就集中在了技術(shù)審評(píng)和審批階段。針對(duì)這個(gè)問題，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)在制劑申報(bào)的前期即進(jìn)行充分的立題可行性論證，這樣可最大限度地節(jié)約醫(yī)療資源和監(jiān)管資源。

2 批準(zhǔn)品種情況分析

對(duì)納入調(diào)研的已批準(zhǔn)的64個(gè)中藥制劑進(jìn)行梳理，其中委托研發(fā)情況的有33個(gè)品種，自行研發(fā)的31個(gè)品種。

2.1 批準(zhǔn)品種的研發(fā)情況分析 獲得制劑批準(zhǔn)文號(hào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)共有28家，其中獲得3個(gè)以上批準(zhǔn)文號(hào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有11家，獲得2個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有2家，說明具有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制、使用意向的申報(bào)單位較多。我省已獲批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中，超過50%的品種屬于委托研發(fā)或者配制，被委托單位主要是藥品生產(chǎn)企業(yè)、科研單位或者新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)。具有新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的科研單位、藥品生產(chǎn)企業(yè)等總體的研究開發(fā)實(shí)力較強(qiáng)，我省的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)數(shù)量在全國處于前列，這也是其中的一個(gè)重要因素。

2.2 近年批準(zhǔn)品種存在問題分析 通過對(duì)已獲得批準(zhǔn)文號(hào)的中藥新制劑品種進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)沒有一次性通過的品種，均存在申報(bào)資料不完善需補(bǔ)充完善的問題。通過對(duì)資料不完善的情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)主要存在以下方面問題。

2.2.1 制劑名稱不規(guī)范 目前，對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的命名問題，國家及我省均無專門的法規(guī)或文件規(guī)范，工作中主要參照中藥新藥命名規(guī)范進(jìn)行要求。目前執(zhí)行最新的文件是原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》及同時(shí)下發(fā)的《關(guān)于規(guī)范已上市中成藥通用名稱命名的通知》。上述文件中要求中藥制劑的命名既要堅(jiān)持科學(xué)簡明、避免重名、規(guī)范命名、避免夸大療效，又要體現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)文化特色的尊重等原則。在審評(píng)實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)新申報(bào)的中藥制劑90%以上存在命名不合理的問題,主要表現(xiàn)在命名暗含夸大療效等方面，夸大式命名是中成藥及中藥制劑行業(yè)亂象的集中體現(xiàn)，對(duì)于臨床醫(yī)生和病人都是不合理的誘導(dǎo)[7]。如果應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑實(shí)行備案管理，如何對(duì)中藥制劑的名稱進(jìn)行規(guī)范，將是一個(gè)不得不面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問題?，F(xiàn)在已上市中成藥大部分批準(zhǔn)時(shí)間較早，在地方標(biāo)準(zhǔn)上升為國家標(biāo)準(zhǔn)時(shí)沒有對(duì)品名進(jìn)行清理規(guī)范，所以也不同程度存在命名不合理等問題。為彌補(bǔ)管理的短板，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年制定并發(fā)布了《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》。如果對(duì)于新申報(bào)的中藥制劑的名稱不加以規(guī)范，必將在前期短板的基礎(chǔ)上，又增加新的短板。

2.2.2 功能主治不合理 功能與主治是中藥制劑的精髓，既是患者用藥指南和指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理使用中藥制劑的標(biāo)準(zhǔn)，也是中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分和臨床用藥安全、有效的保障。功能主治的規(guī)范合理問題，一直是困擾中成藥和中藥制劑的一個(gè)大問題[8,9]。以中成藥為例，2013年7月份，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)，“舒泌通片”等10種藥品未經(jīng)審批或篡改廣告審批內(nèi)容，擅自在大眾媒體發(fā)布廣告，違法情節(jié)嚴(yán)重，宣傳的功能主治、適用范圍超出了食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容，并含有不科學(xué)地表示功效的斷言和保證等虛假內(nèi)容，嚴(yán)重欺騙和誤導(dǎo)消費(fèi)者。目前有的已上市中成藥中說明書＂功能主治＂項(xiàng)存在多項(xiàng)表述不準(zhǔn)確、不清楚情況,為此，第八屆國家藥典委員會(huì)曾啟動(dòng)“功能主治”規(guī)范工作。已上市中成藥尚且存在此類問題，新申報(bào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑此類問題更為突出。

2.2.3 “處方組成、來源、理論依據(jù)及使用背景情況” 本部分內(nèi)容應(yīng)詳細(xì)說明處方來源、應(yīng)用、篩選或演變過程及篩選的依據(jù)等情況。來源于古方的應(yīng)該詳細(xì)說明其具體出處、演變情況，現(xiàn)在的認(rèn)識(shí)及其依據(jù)等。已有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的應(yīng)該根據(jù)實(shí)際應(yīng)用情況提供有效性和安全性方面的信息。理論依據(jù)應(yīng)使用中醫(yī)藥理論對(duì)主治病癥的病因病機(jī)、治法進(jìn)行論述，并對(duì)處方的基本配伍原則(如君、臣、佐、使等)及組成藥物加以分析，以說明組方的合理性。應(yīng)圍繞制劑的研究目的，從主治病證、處方用藥等方面進(jìn)行古今文獻(xiàn)綜述，以進(jìn)一步說明立題依據(jù)的科學(xué)性。應(yīng)注意引用文獻(xiàn)資料的真實(shí)性及針對(duì)性，并注明出處。

在前期審評(píng)過程中，這部分內(nèi)容存在的問題最多，90%以上的制劑需要重新整理此部分內(nèi)容，突出表現(xiàn)在以下方面：一是說明處方的來源時(shí)，大量的使用廣告用語，甚至是阿諛奉承之詞滿篇，客觀的描述較少；二是缺少必要的證候分析及處方立法，存在與主治功能無關(guān)的用藥意義，不能用中醫(yī)藥理論說明處方的科學(xué)性、合理性；三是部分品種理論依據(jù)與臨床實(shí)際表現(xiàn)自相矛盾等。

2.2.4 說明書不規(guī)范，缺少不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)及禁忌證資料等[10-12]規(guī)格是中成藥和中藥制劑說明書中的一項(xiàng)重要內(nèi)容，由于中成藥和中藥制劑大部分為復(fù)方制劑，成分多且復(fù)雜，活性成分不明確，因而規(guī)格有其特殊性。目前上市品種中絕大部分中藥制劑規(guī)格不能標(biāo)示其活性成分，雖通過標(biāo)準(zhǔn)整頓、國家統(tǒng)一藥品批準(zhǔn)文號(hào)及說明書修訂等工作，中成藥規(guī)格標(biāo)示的規(guī)范性有了顯著的提高，大部分中成藥標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)注了規(guī)格，但也有相當(dāng)部分標(biāo)注不規(guī)范，甚至部分品種未標(biāo)注規(guī)格，已引起多方重視。中藥規(guī)格標(biāo)示的不規(guī)范，給藥品監(jiān)管、研發(fā)、使用等造成一些誤用或誤解。

目前已上市中成藥品種中，存在多達(dá)30余種規(guī)格表述方式。其中以單劑量藥品的重量或裝量為表達(dá)方式的占70%以上，無規(guī)格者占15%。近90%的中藥批準(zhǔn)文號(hào)在說明書【規(guī)格】項(xiàng)下并沒有標(biāo)示單劑量藥品的含藥量，而是以重量、裝量等來標(biāo)示規(guī)格?！吨袊幍洹?2015年版)、已上市藥品標(biāo)準(zhǔn)等收載的中成藥規(guī)格的表述及《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》也不完全相同。對(duì)當(dāng)前中藥上市藥品規(guī)格標(biāo)示存在的問題，2017年12月25日CFDA發(fā)布《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》認(rèn)為，對(duì)已上市中成藥規(guī)格的規(guī)范，將通過國家標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作及上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)等逐步進(jìn)行。因此新申報(bào)中藥制劑規(guī)格的描述，在參照已上市中成藥規(guī)格描述制定基礎(chǔ)上，還應(yīng)充分考慮到目前對(duì)于規(guī)格描述的相關(guān)要求，制定合理的規(guī)格表述方式。

目前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報(bào)的中藥新制劑，普遍缺少不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)及禁忌證資料等，或者不夠規(guī)范。我省申報(bào)的中藥制劑多為具有5年臨床使用歷史的情形，應(yīng)根據(jù)臨床使用和病例觀察情況如實(shí)的描述該制劑的不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)和禁忌證等，這是對(duì)于臨床醫(yī)生和病人服用的警示和提醒，更有助于保障患者用藥安全。

2.2.5 工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 我省中藥制劑的工藝研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方面[13-14]的申報(bào)資料多為委托科研院所完成，而被委托單位又對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求比較熟悉，所以，相對(duì)來講，中藥制劑的制備工藝研究資料較為完善；質(zhì)量控制方面，由于我省前期已經(jīng)啟動(dòng)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作，中藥制劑申報(bào)單位對(duì)于質(zhì)量控制的要求比較了解，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)總體水平基本能達(dá)到要求。根據(jù)對(duì)申報(bào)品種的資料缺陷情況進(jìn)行梳理，認(rèn)為主要還存在以下4方面問題：①制備工藝中關(guān)鍵工藝參數(shù)的制定不符合要求。例如缺少粉碎、濃縮混合、干燥、制粒等的關(guān)鍵工藝參數(shù)，或者其制定缺少相關(guān)研究資料的支持；②制劑處方中具有多藥材基原的藥材未明確其基原；③質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中存在的問題較多，主要包括：質(zhì)量控制項(xiàng)目過少，如缺少含量測定等；薄層鑒別圖譜不清晰，薄層圖譜照片不支持其檢驗(yàn)結(jié)論；含量測定方法學(xué)研究資料不完善、部分實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)錯(cuò)誤；缺少微生物限度檢查方法學(xué)適用性研究資料等；④穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料中僅提供檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，未提供相關(guān)的圖譜資料等。

2.2.6 臨床研究方案及臨床總結(jié) 對(duì)于臨床已使用5年以上的品種，其臨床研究方案及臨床總結(jié)是對(duì)臨床使用歷史的經(jīng)驗(yàn)性總結(jié)，也是確定制劑的功能主治、明確今后臨床使用方向以及體現(xiàn)其臨床優(yōu)勢和特色的重要依據(jù)。在此部分資料中，臨床研究方案及臨床總結(jié)不完善的情況較為普遍，存在問題主要表現(xiàn)在以下方面：①臨床診斷中的中醫(yī)病名不準(zhǔn)確、不統(tǒng)一；②中醫(yī)證型中的癥狀內(nèi)容描述不完整、不具體；③治療方法和臨床合并用藥情況描述不具體；④臨床總結(jié)報(bào)告中，診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、脫落標(biāo)準(zhǔn)、療效觀察標(biāo)準(zhǔn)、安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)等不完善；⑤病歷資料中缺少臨床實(shí)際癥狀及不良反應(yīng)情況，臨床有效病例數(shù)不足等。

3 結(jié)語

針對(duì)以上存在的問題，需要相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在申報(bào)前嚴(yán)格把關(guān)，加強(qiáng)立題的合法性、科學(xué)性、合理性審查，科學(xué)、細(xì)致地做好相關(guān)研究工作，貫徹落實(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理的各項(xiàng)規(guī)定，保證質(zhì)量，突出特色。在保證中醫(yī)臨床用藥的安全、有效、質(zhì)量可控前提下，充分考慮醫(yī)院和患者的實(shí)際需求，高度重視醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的發(fā)展，進(jìn)一步加強(qiáng)藥學(xué)、臨床等相關(guān)部門的溝通協(xié)作，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報(bào)資料的質(zhì)量，促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的健康發(fā)展，繁榮中醫(yī)藥事業(yè)。