黃榕彬，谷鐵波

(湘潭市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖南湘潭 411101)

鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii，AB)是醫(yī)院感染重要致病菌之一，其導致的病人顱內(nèi)感染比例高達3.6%～11.2%[1]，由多重耐藥或泛耐藥AB引起的顱內(nèi)感染預后極差，在美國的一項大型研究中，由AB導致的院內(nèi)血液感染全因死亡率約為34%[2]，AB導致的顱內(nèi)感染已成為神經(jīng)外科ICU治療的難題。替加環(huán)素是首個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥，其抗菌譜幾乎覆蓋了所有的G-菌、G+菌和厭氧菌。泛耐藥AB對其保持高度敏感，在細菌耐藥很嚴峻的形勢下，替加環(huán)素具有重要的臨床價值。目前，美國FDA和我國CFDA批準替加環(huán)素的臨床用藥途徑僅為靜脈滴注，但該藥血腦屏障通透性差，在腦組織中藥物是否可以達到有效治療濃度仍不明確，泛耐藥AB顱內(nèi)感染經(jīng)常處于無藥可用的棘手狀況。本文報道國內(nèi)首例替加環(huán)素靜脈滴注聯(lián)合顱內(nèi)給藥成功治療泛耐藥AB引起的顱內(nèi)感染，探討替加環(huán)素顱內(nèi)給藥超說明書用藥的合理性，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

病人，女性，57歲，體重65 kg，于2017-04-15入住湘潭市第一人民醫(yī)院。入院前1 h，病人無明顯誘因出現(xiàn)意識障礙，非噴射樣嘔吐兩次，嘔吐量約200 ml，伴尿失禁，無肢體抽搐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀，家屬發(fā)現(xiàn)后立即將病人送至本院。病人既往有高血壓病史，服用左氨氯地平片2.5 mg，qd，用藥依從性不詳。病人的個人史、家族史、婚育史、過敏史無特殊。病人在NICU期間的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。病人在NICU治療69 d后轉至神經(jīng)外科普通病房。藥師隨訪3個月，病人病情穩(wěn)定，顱內(nèi)感染未復發(fā)，規(guī)律行高壓氧、康復治療，意識逐漸好轉。

2 分析和討論

2.1 泛耐藥AB顱內(nèi)感染的治療 泛耐藥AB引起的顱內(nèi)感染治療困難，預后差，病死率高，臨床可選用的抗菌藥物種類少。本例病人為顱內(nèi)、肺部、傷口多部位泛耐藥AB感染，選擇抗菌藥物時應綜合考慮藥物對病原菌的敏感性，以及在感染部位的分布濃度，尤其是透過血腦屏障的能力。泛耐藥AB顱內(nèi)感染需要多種抗菌藥物聯(lián)合、大劑量、長療程給藥。根據(jù)《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識解讀》，泛耐藥AB感染常采用兩藥聯(lián)合，甚至三藥聯(lián)合方案治療，如以舒巴坦鈉或含舒巴坦鈉的復合制劑或多黏菌素或替加環(huán)素為基礎，聯(lián)合以下品種：碳青霉烯類抗生素、米諾環(huán)素(或多西環(huán)素)、喹諾酮類或氨基糖苷類抗菌藥等[3]。根據(jù)本院藥品供應情況及藥敏試驗結果，該病人選擇以頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為基礎，聯(lián)合替加環(huán)素靜脈滴注、阿米卡星鞘內(nèi)注射抗感染治療，但效果不佳。磷霉素具有分子量小、滲透性強、血漿蛋白結合率極低(<5%)、血腦屏障透過率高等優(yōu)點[4]，且體外實驗證實其具有破壞AB生物被膜的作用[5]，與其他多種抗菌藥物，如頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉具有明顯的協(xié)同作用[6]。因此，臨床藥師建議在頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素基礎上加用磷霉素治療。三藥聯(lián)合治療5 d后，腦脊液細菌培養(yǎng)并未轉陰，且形成硬膜外膿腫，AB顱內(nèi)感染控制不佳。

替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，具有較長時間的抗菌后效應，藥-時曲線下面積(AUC)隨著劑量增加呈線性增加，即加大替加環(huán)素的劑量，療效增強。因此，擬通過增加替加環(huán)素的劑量來提高療效，但考慮到病人的經(jīng)濟壓力過大而被迫放棄該方案。利福平易透過血腦屏障，能在腦組織中達到有效濃度，對AB有抗菌活性，與頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉在體外具有協(xié)同作用[7]。臨床研究顯示，利福平聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對泛耐藥AB顱內(nèi)感染有一定的作用。采用利福平替代磷霉素，同時外科行膿腫清除術，之后病人體溫平穩(wěn)，意識好轉，腦脊液細菌培養(yǎng)轉陰。d 34病人的血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)均為陰性，病人在抗菌治療有效的情況下，臨床癥狀惡化，d 45腦脊液細菌培養(yǎng)再次示泛耐藥AB陽性，考慮可能產(chǎn)生了耐藥AB。查閱相關文獻資料，以多黏菌素為基礎的聯(lián)合方案能有效治療泛耐藥AB。多黏菌素對AB的敏感性較高，體外敏感率>99.0%，對多耐藥和泛耐藥AB均可能有效[8]，但研究顯示，靜脈給藥后其腦脊液透過率僅25%[9]，而腦室或鞘內(nèi)注射的神經(jīng)毒性發(fā)生率高達11%[1]，且目前國內(nèi)無藥。面對泛耐藥AB顱內(nèi)感染，臨床面臨“無藥可選”的棘手難題。

2.2 替加環(huán)素顱內(nèi)給藥超說明書用藥的文獻依據(jù) 替加環(huán)素對不動桿菌具有良好的抗菌活性，毒副作用輕微，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)藥品不良反應(ADRs)少見。鞘內(nèi)注射局部給藥是抗菌藥物給藥方式之一。替加環(huán)素靜脈滴注血腦屏障透過率低，顱內(nèi)分布不足，限制了其對顱內(nèi)AB感染的療效，鞘內(nèi)注射能獲得較高的腦脊液藥物濃度。替加環(huán)素顱內(nèi)給藥屬于超藥品說明書用藥，臨床藥師查閱了國內(nèi)外循證醫(yī)學證據(jù)，2013年有文獻[10]報道1例替加環(huán)素鞘內(nèi)注射成功治療術后顱內(nèi)感染腦膜炎敗血伊麗莎白菌的病例。病人接受靜脈滴注哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、萬古霉素和口服復方新諾明片治療21 d，同時鞘內(nèi)注射替加環(huán)素，最后臨床癥狀好轉，腦脊液培養(yǎng)無菌。

2017年Lauretti等[11]首次報道了腦室內(nèi)注射替加環(huán)素成功治療泛耐藥AB所致腦膜炎的案例。治療開始時，靜脈滴注替加環(huán)素(100 mg，q12 h)聯(lián)合美羅培南(2 g,tid)和萬古霉素(1 g,bid)，效果不佳，改用靜脈滴注聯(lián)合腦室內(nèi)注射替加環(huán)素(2 mg/d)治療，10 d后腦脊液中細菌滴度反而增加，病人再次出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)。為了增強抗菌效果，將替加環(huán)素腦室給藥劑量增加至4 mg/d，加用多黏菌素腦室內(nèi)給藥(6.0×104U，q12 h，連續(xù)2 d，然后劑量增至1.2×105U，q12 h)，聯(lián)合靜脈滴注美羅培南(2 g，q8 h)，2周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進行性惡化，病人神志不清，考慮多黏菌素神經(jīng)毒性的可能性大，立即停止腦室內(nèi)注射藥物。停用幾天后顱內(nèi)感染復發(fā)，最終通過重新腦室內(nèi)注射替加環(huán)素(4 mg/d，腦室注射1個月余)，并且同時靜脈滴注替加環(huán)素和美羅培南控制了顱內(nèi)感染，也不再出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。

另一例AB顱內(nèi)感染病人靜脈滴注聯(lián)合腦室注射替加環(huán)素(3 mg/d)，并靜脈滴注頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(2 g，q8 h)治療6 d后，腦脊液培養(yǎng)仍見AB，此后替加環(huán)素腦室內(nèi)注射的劑量增加到4 mg，q12 h，3 d后腦脊液培養(yǎng)即為陰性，且無明顯ADRs[12]。因此，腦室內(nèi)注射替加環(huán)素可能是治療多重耐藥或泛耐藥G-菌顱內(nèi)感染的一種選擇[13]。該病人采用靜脈滴注聯(lián)合顱內(nèi)注射替加環(huán)素(4 mg/d)、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯(lián)合利福平，共計顱內(nèi)給藥18次，使顱內(nèi)感染得到控制，無ADRs發(fā)生，提示替加環(huán)素顱內(nèi)給藥可能是治愈泛耐藥AB顱內(nèi)感染的關鍵。

2.3 臨床藥師全程實施藥學服務 病人顱內(nèi)感染用藥劑量較大，療程長，用藥期間臨床藥師密切監(jiān)測病人的肝、腎功能，未發(fā)現(xiàn)明顯ADRs。超說明書用藥以替加環(huán)素4 mg顱內(nèi)給藥后，密切關注病人的神經(jīng)系統(tǒng)ADRs，未發(fā)現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。病人轉出NICU后行規(guī)律的康復治療，隨訪3個月，臨床狀況好轉，意識和肢體功能逐漸恢復，無顱內(nèi)感染復發(fā)。

綜上所述，靜脈滴注聯(lián)合顱內(nèi)注射替加環(huán)素可能是治療耐藥細菌所致顱內(nèi)感染的一種選擇，但必須嚴格遵守我國關于超說明書用藥的相關管理規(guī)定，注重醫(yī)學倫理原則，經(jīng)審批后才能實施。另外，雖然替加環(huán)素顱內(nèi)注射給藥有效性的個案報道有案可稽，但目前仍缺乏臨床研究證實，其有效性尚待進一步確證，用藥過程中要嚴密監(jiān)護，以防ADRs的發(fā)生。