魏從光，魏曉艷，蘇麗婷 綜述 劉 峰 審校

肝小靜脈閉塞癥(hepatic venular occlusive disease，HVOD)又稱肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstrcuction syndrome，HSOS)，該病主要是終末肝小葉靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的肝細(xì)胞萎縮、彌漫性肝纖維化的一種肝臟血管性疾病[1-4]，為肝循環(huán)的非血栓性梗阻。引起該病的原因有多種，1920年就有報(bào)道狗舌草中毒引起的肝竇充血和肝小葉中心區(qū)域的出血性壞死[5]。1953年首先被Hill等[6]報(bào)道，后被Bras等[7]命名為HVOD，2002年Deleve等[8]重新更名為肝竇阻塞綜合征。該病臨床上少見，且臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，容易誤診、漏診[9]。本文就HVOD的研究進(jìn)展綜述如下。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 病因 (1)異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)[10]：導(dǎo)致骨髓抑制的藥物，如6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、放線菌素d、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺。(2)細(xì)胞毒或放化療藥物的應(yīng)用：奧沙利鉑、貝伐單抗或西妥昔單抗等。(3)服用含有吡咯烷生物堿的植物：土三七、豬食豆、狗舌草等。(4)器官移植：如肝、腎移植。(5)其他引起HVOD的藥物和導(dǎo)致肝功能損傷的因素：如口服避孕藥及牛黃解毒片，接觸汞、砷劑等有毒物質(zhì)。(6)免疫缺陷綜合征相關(guān)SOS：基因SP110的突變[11]。

1.2 發(fā)病機(jī)制 HVOD的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，可能與大劑量烷基化化療產(chǎn)生有毒的代謝產(chǎn)物、電離輻射、放療而損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞有關(guān)。近年有研究顯示，還與局部釋放細(xì)胞因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的活化，導(dǎo)致局部細(xì)胞損傷和凝血系統(tǒng)的激活有關(guān)[12]。后續(xù)纖溶途徑的激活導(dǎo)致血竇纖維蛋白的纖維化，其次是血管周圍肝細(xì)胞壞死和VOD/SOS的靜脈阻塞特征。另外，VOD/SOS發(fā)病機(jī)制的介質(zhì)可能包括可溶性細(xì)胞間黏附分子1、血管性血友病因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白及纖溶酶原激活物抑制劑-1[13,14]。

2 組織病理

HVOD組織學(xué)的變化與阻塞綜合征的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，具有急性、亞急性和慢性特征，這跟肝臟穿刺活檢的時(shí)間有關(guān)。急性期肝肉眼可見體積增大，表面光滑，該期的肝臟因形態(tài)跟檳榔相似，所以稱為檳榔肝；顯微鏡下，廣泛的肝小葉中央靜脈及肝小靜脈的充血狹窄，且小葉中心細(xì)胞壞死。亞急性肝(幾天到幾周不等)，其表面可見網(wǎng)狀區(qū)域性收縮，鏡下可見膠原蛋白沉積在受影響的終末肝小葉靜脈及周圍；慢性肝(幾周到幾個(gè)月不等)周圍靜脈呈現(xiàn)密集的纖維化，逐漸蔓延至肝實(shí)質(zhì)；肝細(xì)胞呈進(jìn)行破壞，最終演變?yōu)楦斡不痆15]。

3 臨床表現(xiàn)

HVOD最典型的臨床特征就是黃疸、肝腫大、右上象限疼痛、腹水和(或)不明原因的體重增加。HVOD的患者常合并有呼吸系統(tǒng)、腎臟、心臟等系統(tǒng)疾病，這提示多器官衰竭，然而這些表現(xiàn)都不是診斷HVOD的特異性指標(biāo)。依據(jù)該病的臨床表現(xiàn)，其病程可分急性期、亞急性期和慢性期。急性期會(huì)出現(xiàn)肝臟腫大、肝臟叩擊痛，隨著病情的發(fā)展，會(huì)表現(xiàn)出黃疸、脾大；亞急性期肝臟呈持久性腫大，反復(fù)出現(xiàn)腹腔積液；慢性期以門脈高壓為主要表現(xiàn)。

4 診 斷

4.1 診斷 HVOD患者實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥、凝血酶原時(shí)間延長、合成功能降低(如低白蛋白)，以及體重增加三分之一(通常是腹水)、上腹疼痛或肝腫大、膽紅素升高、VOD/SOS等[16]。有研究報(bào)道，兒童HVOD患者中，有29%的患者并沒有出現(xiàn)高膽紅素血癥，因此高膽紅素血癥并不是診斷HVOD的先決條件[17]。HVOD根據(jù)肝功能障礙程度和治療需要，分為輕度、中度和重度。然而，這些標(biāo)準(zhǔn)定義廣泛，不能用于預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)或指導(dǎo)VOD/SOS治療。Yang等[18,19]建議評估VOD/SOS的嚴(yán)重程度應(yīng)依據(jù)膽紅素水平和基線參數(shù)的組合，血清膽紅素的升高程度及速度可以評估疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后。其他的臨床數(shù)據(jù)包括血清ALT升高、食管靜脈曲張、血小板減少也可能提示VOD。最近歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì)(European Society for Bloocl and Marrow Transplantation,EMBT)也提出了新的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級HSOS。

4.2 輔助檢查 各種成像技術(shù)，如多普勒超聲波成像、CT或MRI檢查對診斷HVOD沒有高度的特異性和敏感性，需結(jié)合臨床綜合評估[18,20]。腹部彩色多普勒檢查因其無創(chuàng)、簡便、價(jià)格低廉等優(yōu)勢，應(yīng)用比較廣泛，可以明確肝靜脈及門脈系統(tǒng)有無病變，血管有無狹窄、阻塞，可見腹水及形態(tài)學(xué)上的改變。CT平掃的影像表現(xiàn)為肝臟體積增大，實(shí)質(zhì)密度不均勻性減低；重度患者呈現(xiàn)地圖狀改變，甚至為斑片狀低密度影；增強(qiáng)掃描可見特征性“地圖狀”“花斑樣”改變；肝動(dòng)脈呈血管增粗等代償性改變；門脈期時(shí)肝靜脈顯示不清，下腔靜脈肝段狹窄或變細(xì)。MRI檢查表現(xiàn)與增強(qiáng)CT相似，肝靜脈CTA造影主要用于HVOD的鑒別。另外，經(jīng)頸靜脈進(jìn)行肝穿刺活檢，不但可以測定肝靜脈壓力梯度(HVPG)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)評估，還可以獲得組織標(biāo)本來進(jìn)行病理檢驗(yàn)診斷HVOD，當(dāng)HVPG>10 mmHg時(shí)其診斷HVOD的特異性為91%，陽性預(yù)測值為86%。HVPG的值越高提示HVOD預(yù)后越差。但由于該操作具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，而且也受凝血功能的限制，應(yīng)盡可能避免。

5 治療和預(yù)后

HVOD治療的關(guān)鍵是早期診斷及風(fēng)險(xiǎn)評估，對高?；颊卟扇☆A(yù)防措施。一般支持措施包括密切監(jiān)測體重，減少細(xì)胞外液，同時(shí)保持血管內(nèi)液體容量，使腎臟保持足夠的灌注；同時(shí)使用膠體，如白蛋白或紅細(xì)胞，有時(shí)是有效的[19,21]。此外，如果癥狀進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)腹水，可給予利尿藥；若大量腹水，可給予腹腔穿刺，但每天放腹水量不超過1000 ml，避免降低腎灌注，出現(xiàn)肝腎綜合征。有條件者可間斷吸氧，同時(shí)還可以應(yīng)用促進(jìn)肝細(xì)胞再生的藥物，如促肝細(xì)胞生長因子。如重癥患者VOD/SOS出現(xiàn)多器官衰竭(MOF)，則應(yīng)進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)和血液透析。HVOD慢性期的患者，治療原則基本上與其他原因引起的肝硬化相同；如出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血時(shí)可急診內(nèi)鏡下治療，同時(shí)給予抑酸、止血、生長抑素類藥物應(yīng)用，待病情穩(wěn)定可行門-體分流術(shù)、降低門脈壓力，但并不能改善患者預(yù)后[22]。

5.1 抗凝治療 抗凝治療越早越好。但Dignan等[23]在兒童和成人的前瞻性研究中表明，預(yù)防應(yīng)用普通肝素和低分子量肝素沒有明顯降低HVOD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)?？鼓?AT)對血管內(nèi)皮有保護(hù)作用，在HVOD的發(fā)生過程中早期應(yīng)用抗凝血酶，對HVOD患者是有益的。但禁用于嚴(yán)重的HVOD患者和多臟器衰竭患者。去纖苷(Defibrotide，DF)是從豬腸黏膜衍生的混合物，其作用機(jī)制尚未完全清楚，但它具有纖溶作用，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。它可以增加纖維蛋白裂解和調(diào)節(jié)血小板的活性以減少促凝活性，目前尚未有報(bào)道其能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Richardson等[24]在美國首先報(bào)道了臨床上應(yīng)用DF的療效及預(yù)后。結(jié)果顯示，該藥明顯改善了患者的預(yù)后及生存時(shí)間。隨著時(shí)間的推移，多項(xiàng)研究也紛紛報(bào)道證實(shí)了DF在HVOD中應(yīng)用的有效性，其中包括歐洲一項(xiàng)多中心臨床研究顯示，完全緩解的患者占55%；治療100天后，存活的患者占43%[25]，雖然DF是目前被報(bào)道和批準(zhǔn)的唯一治療HSOS有效的藥物[26]，它不推薦用于預(yù)防HVOD的發(fā)生。

5.2 其他及預(yù)后 對于急性期的HVOD，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療亦有一定療效，它能抑制炎性反應(yīng)、減輕血管水腫及抗纖維化作用，但同時(shí)需要注意感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前糖皮質(zhì)激素沖擊治療缺乏大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，多數(shù)來自小樣本的臨床病例研究。外科治療主要有經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)、門腔分流術(shù)、肝移植等[27]，多適用于慢性期HVOD患者。由于HVOD尚無有效的治療方案，總體病死率高，為20%～50%[28]。輕癥患者一般具有自限性；中度患者經(jīng)積極治療，大多可治愈，預(yù)后好；重度患者預(yù)后差。

6 問題與展望

HVOD有效的治療方法目前還不完善，且嚴(yán)重的HSOS患者生存率低，治療效果不佳，所以該病重在預(yù)防。與此同時(shí)，還需要解決以下問題：(1)肝臟穿刺活檢是診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于肝穿具有局限性，作為HVOD影像學(xué)檢查中的CT或MRI就被提到了首位，但尚需進(jìn)一步明確其特異性及敏感性。(2)導(dǎo)致HVOD的中草藥中，除了土三七，其他的中草藥在近年也有報(bào)道，是否有必要對可疑的中草藥進(jìn)行毒理研究？(3)免疫調(diào)控在HVOD的發(fā)生中起重要作用，免疫調(diào)控治療也將成為研究方向之一。