唐少舟 王成鴻 鄧 勇 張躍康

腦血管痙攣(cerabral vasospasm,CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的常見(jiàn)并發(fā)癥，可引起患者病情加重，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，已受到臨床廣泛關(guān)注[1]。而顱腦手術(shù)特別是顱底腫瘤術(shù)后并發(fā)的CVS所引起的重視尚不足，相關(guān)報(bào)道尚少。由于顱底腫瘤位置深，解剖關(guān)系復(fù)雜，術(shù)中對(duì)神經(jīng)、血管的牽拉和SAH等因素易致術(shù)后CVS發(fā)生。CVS可引起神經(jīng)功能障礙等繼發(fā)性損害，是術(shù)后致殘、致死的重要原因，但其發(fā)病機(jī)制尚不清晰[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷參與了CVS的發(fā)生[3]。白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、內(nèi)皮素-1(ET-1)分別作為炎癥標(biāo)志物與內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物，其表達(dá)升高可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)與CVS密切相關(guān)[4]。本研究通過(guò)檢測(cè)顱底腫瘤手術(shù)患者術(shù)后血清IL-1β、ET-1、CGRP水平動(dòng)態(tài)變化，探討它們與術(shù)后并發(fā)CVS的關(guān)系，以期為臨床防治提供一定指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象

收集2017年3月至2018年3月我院神經(jīng)外科收治的顱底腫瘤手術(shù)患者148例，均經(jīng)手術(shù)及病理確診，年齡18～75歲，排除術(shù)前發(fā)生CVS及合并其他惡性腫瘤、高血壓、糖尿病、術(shù)后嚴(yán)重心功能不全、肺水腫等患者。其中男、女分別為86例、74例；年齡29～74(51.26±5.89)歲；腫瘤部位：鞍區(qū)、小腦橋腦腳區(qū)、枕骨大孔區(qū)、嗅溝、斜坡分別為74例、61例、9例、3例、1例；病理類(lèi)型：垂體腺瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤、腦膜瘤、膽質(zhì)瘤、顱咽管瘤、三叉神經(jīng)鞘瘤、其他分別為44例、32例、27例、14例、11例、9例、11例；所有患者均由同一組手術(shù)醫(yī)師進(jìn)行開(kāi)顱顯微手術(shù)，未發(fā)生手術(shù)死亡。并選取同期門(mén)診健康體檢者50例為對(duì)照組，其中男性27例，女性23例，年齡25～75(50.77±6.32)歲。病例組與對(duì)照組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對(duì)象均對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集及血清ET-1、IL-1β及CGRP測(cè)定 病例組均于術(shù)前及術(shù)后3 d、1 w、2 w采集患者清晨空腹肘靜脈血6 ml(三管)，2 ml/管，均離心(3000 r/min)10 min，分離血清，分別用于ET-1、IL-1β及CGRP測(cè)定。ET-1、CGRP測(cè)定采用放射免疫法，試劑盒購(gòu)買(mǎi)自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司；IL-1β測(cè)定采用ELISA法，試劑盒購(gòu)買(mǎi)自晶美(北京)生物工程有限公司。對(duì)照組于體檢時(shí)采集血清，采用與病例組同法進(jìn)行血清ET-1、IL-1β及CGRP測(cè)定。

1.2.2 CVS的診斷 所有患者均于術(shù)前及術(shù)后3 d、1 w、2 w行經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler,TCD)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，根據(jù)腦血流速度檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行CVS診斷。參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[5]，若術(shù)后任何1次檢測(cè)顯示大腦中動(dòng)脈血流速度(velocity of middle cerebral artery,VMCA)>120 cm/s則診斷為CVS，并按VMCA大小為120～140 cm/s、140～200 cm/s、>200 cm/s定義為輕度痙攣、中度痙攣、重度痙攣。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析軟件應(yīng)用SPSS 20.0，定量變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，應(yīng)用Dunnett-t法、組間t檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)分析和直線相關(guān)分析；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

148例患者，64例出現(xiàn)CVS，發(fā)生率為43.24%，其中輕度痙攣35例，中度痙攣19例，重度痙攣10例。臨床癥狀以遲發(fā)性神經(jīng)功能損害為主，給予擴(kuò)血管及血液稀釋(3H)等治療，均治愈出院。

2.2 病例組與對(duì)照組血清ET-1、IL-1β、CGRP水平比較

病例組術(shù)前及術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)血清IL-1β、ET-1水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，CGRP水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。病例組血清IL-Iβ、ET-1水平在術(shù)后3 d較術(shù)前增高，于術(shù)后1 w達(dá)峰值，于術(shù)后2 w出現(xiàn)降低；而血清CGRP水平在術(shù)后3 d較術(shù)前降低，于術(shù)后1 w達(dá)低谷，于術(shù)后2 w回升。術(shù)后3 d各項(xiàng)血清指標(biāo)與術(shù)前相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；術(shù)后1 w各項(xiàng)血清指標(biāo)與其他各時(shí)間點(diǎn)相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；術(shù)后2 w各項(xiàng)血清指標(biāo)與術(shù)前相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 CVS組與非CVS組血清ET-1、IL-1β、CGRP水平比較

以術(shù)后1 w為觀察時(shí)間點(diǎn)，CVS組血清IL-1β、ET-1水平明顯高于非CVS組(P<0.05)，CGRP水平明顯低于非CVS組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 CVS程度與血清ET-1、IL-1β、CGRP水平的關(guān)系

64例CVS患者中，輕度痙攣35例，中度痙攣19例，重度痙攣10例。應(yīng)用Spearman進(jìn)行相關(guān)分析顯示，血清IL-1β、ET-1水平與痙攣程度呈正相關(guān)(γ=0.771、0.615,P<0.05)，而血清CGRP水平與痙攣程度呈負(fù)相關(guān)(γ=0.623,P<0.05)。

表1 病例組與對(duì)照組血清ET-1、IL-1β、CGRP水平比較

注：與對(duì)照組相比，a為P<0.05；與術(shù)前相比，b為P<0.05；與術(shù)后1 w相比，c為P<0.05。

表2 CVS組與非CVS組血清ET-1、IL-1β、CGRP水平比較

2.5 血清ET-1、IL-1β、CGRP水平之間的相關(guān)性

直線分析顯示，血清ET-1與IL-1β呈正相關(guān)(γ=0.502,P<0.05)，且血清ET-1、IL-1β均與CGRP呈負(fù)相關(guān)(γ=-0.478、-0.514,P<0.05)。

3 討論

CVS在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂(intracranial aneurysm,AN)、顱內(nèi)腫瘤術(shù)等引起的SAH中廣泛存在，是導(dǎo)致腦缺血損傷的重要原因。顱內(nèi)腫瘤術(shù)后并發(fā)CVS較為常見(jiàn)，本研究顯示，148例患者，64例出現(xiàn)CVS，發(fā)生率為43.24%，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道[6]接近。CVS的機(jī)制較為復(fù)雜，病理解剖學(xué)上顯示血管平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)病理形態(tài)學(xué)改變，故一旦發(fā)生，逆轉(zhuǎn)難度很大，并繼發(fā)進(jìn)一步腦缺血損害，臨床治療困難，因此及早診斷尤為關(guān)鍵。

顱底腫瘤術(shù)后CVS發(fā)生受多種因素影響，其中自由基日益引起重視。研究顯示，顱底腫瘤手術(shù)患者腦脊液中自由基明顯升高，且應(yīng)用自由基清除劑治療對(duì)患者術(shù)后神經(jīng)功能障礙有確切療效，提示自由基可能參與了術(shù)后CVS發(fā)生發(fā)展[7-8]。正常情況下，顱內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除處于動(dòng)態(tài)平衡，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，而顱底腫瘤手術(shù)復(fù)雜，手術(shù)創(chuàng)傷大，使得自由基產(chǎn)生與清除遭到破壞，引發(fā)廣泛的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，生物膜通透性增高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。氧自由基可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生各種因子參與CVS，其中ET-1作為強(qiáng)力的縮血管活性肽受到研究者極大關(guān)注。ET-1被釋放后，可與血管壁平滑肌上受體進(jìn)行結(jié)合，通過(guò)活化蛋白激酶C等多途徑致使血管收縮；高水平ET-1還可激活RhoA/Rho激酶信號(hào)通路參與CVS發(fā)生[9]。炎癥因子亦是CVS復(fù)雜病理過(guò)程中的重要因素。炎癥因子一方面能夠直接對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生刺激，引起血管壁炎性或免疫性反應(yīng)，誘導(dǎo)平滑肌收縮；另一方面還可通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，使ET-1合成、分泌增多，從而加劇血管收縮。IL-1β作為典型急性炎癥遞質(zhì)，是機(jī)體一系列炎性反應(yīng)之始動(dòng)因子，正常生理下其在血液中含量很低，而發(fā)生血管痙攣時(shí)明顯增高[10]。本研究顯示，病例組術(shù)前及術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)血清ET-1、IL-1β水平均明顯高于對(duì)照組，與張立功等[11]報(bào)道一致。研究發(fā)現(xiàn)，ET-1、IL-1β在心肌缺血發(fā)生中有重要作用，那么ET-1、IL-1β和腦血管缺血之間是否具有關(guān)聯(lián)呢？本研究顯示，以術(shù)后1 w為觀察時(shí)間點(diǎn)，CVS組血清IL-Iβ、ET-1水平明顯高于非CVS組，且血清IL-1β、ET-1水平與痙攣程度呈正相關(guān)；這表明血清IL-Iβ、ET-1水平水平增高可能與CVS發(fā)生發(fā)展相關(guān)，可作為重要診斷指標(biāo)。本研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者術(shù)前及術(shù)后3 d、1 w、2 w血清各項(xiàng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，血清ET-1、IL-1β水平在術(shù)后3 d升高，在術(shù)后1 w達(dá)峰值，術(shù)后2 w出現(xiàn)降低。這種動(dòng)態(tài)變化可能是由早期血管內(nèi)皮功能損傷、后期緩慢恢復(fù)的病理生理變化造成的。

CGRP是1種神經(jīng)多肽物質(zhì)，在腦內(nèi)及脊髓背角、初級(jí)傳入纖維等體表相關(guān)區(qū)域有著廣泛分布，在中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)有著較高表達(dá)，具有神經(jīng)功能調(diào)節(jié)、保護(hù)作用。CGRP表達(dá)、釋放受多種因素影響，在外周合成主要部位背根神經(jīng)節(jié)其表達(dá)受神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腺苷酸等刺激可增強(qiáng)。CGRP具有舒血管作用，機(jī)制包括激活開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞ATP依賴(lài)性鉀通道、維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子環(huán)境穩(wěn)定性等[12]。在SAH后，為維持正常腦血流量，CGRP在神經(jīng)末梢大量釋放，血液CGRP水平先出現(xiàn)增高，而隨著時(shí)間進(jìn)展，CGRP逐漸被消耗，血液CGRP水平逐漸下降。研究表明，補(bǔ)充CGRP可有效改善SAH后CVS[13]。本研究顯示，CVS組血清CGRP水平明顯低于非CVS組，且血清CGRP水平與痙攣程度呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明血清CGRP可能是顱底腫瘤術(shù)后并發(fā)CVS的重要因素。

綜上所述，血清IL-1β、ET-1水平升高、CGRP水平降低可能與顱底腫瘤術(shù)后CVS發(fā)生有關(guān)。監(jiān)測(cè)顱底腫瘤患者術(shù)后血清IL-1β、ET-1、CGRP變化或許有助于判斷CVS風(fēng)險(xiǎn)，為臨床防治提供指導(dǎo)。