李科 李可亮 楊娟娟 張新海 劉桂玲

咽喉反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）其定義是指胃內(nèi)容物由于各種原因反流至食管上括約肌以上的部位（包括氣管、咽喉、鼻腔等位置），因反流部位器官黏膜造成損傷，進(jìn)而引發(fā)出的一系列疾病被總稱為咽喉反流性疾?。╨aryngopharyngeal reflux disease, LPRD），LPRD 是近幾年被耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)生普遍認(rèn)識(shí)并高度重視的耳鼻咽喉科疾病之一[1]。2002年咽喉反流性疾病首次由美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)提出，將其定義為胃內(nèi)容物反流至上呼吸道引起器官黏膜損傷進(jìn)而引發(fā)的一系列癥狀和疾病的總稱[2]。起初部分學(xué)者認(rèn)為咽喉反流是胃食管反流（gastroesophageal reflux disease, GERD）食管外癥狀的一種表現(xiàn)，但是隨著近幾年對(duì)咽喉反流研究的深入，多數(shù)學(xué)者更為認(rèn)同咽喉反流性疾病是區(qū)別于胃食管反流病的另一類疾病，其二者在發(fā)病的機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診斷和治療上均有很大的差異[3-6]。

1 LPRD 與GERD 的差異

GERD 是指胃或十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的一系列臨床表現(xiàn)和病理變化[7，8]。即反流物到達(dá)食管下括約?。╨ower esophageal sphincter, LES）以上的部位，臨床表現(xiàn)主要以胃、食管黏膜損傷進(jìn)而產(chǎn)生的一系列癥狀為主，包括反酸、胃燒灼感和胸骨后燒灼感及因食管痙攣所致的吞咽困難。其發(fā)病機(jī)制主要是抗反流防御機(jī)制功能下降以及反流物對(duì)食管黏膜的腐蝕作用的結(jié)果。LES 的在非吞咽狀態(tài)下的異常開放或自發(fā)性松弛加之食管自身清除能力降低，導(dǎo)致胃內(nèi)容（主要指胃酸、胃蛋白酶、膽汁）在反向推入食管后損傷食管黏膜進(jìn)而引起各種不適癥狀。LPRD 是指反流物到達(dá)食管上括約?。╱pper esophageal sphincter, UES）以上的部位，主要以咽喉、鼻腔的不適癥狀為主。其臨床表現(xiàn)多以聲嘶、咽部異物感、慢性咳嗽為主。其發(fā)病的原因不同于GERD 的是咽喉部抗反酸的能力相對(duì)胃、食管較弱[9]。由于生理功能的不同，咽喉部黏膜的構(gòu)造不同于食管黏膜，對(duì)酸液的反流更為敏感，往往在患者出現(xiàn)GERD 癥狀之前就已經(jīng)開始出現(xiàn)LPRD 癥狀。LPRD 患者反流多在白天于直立位發(fā)生，而GERD患者反流多在夜間平臥位時(shí)發(fā)生，LPRD 患者的食管蠕動(dòng)和胃酸清除功能多數(shù)是正常的[10]，GERD 患者則多數(shù)伴有食管蠕動(dòng)障礙和胃酸暴露時(shí)間延長(zhǎng)。此外關(guān)于LPRD 的發(fā)生機(jī)制還有學(xué)者認(rèn)為是由于食管和支氣管有著相同的胚胎起源，且都由迷走神經(jīng)支配，胃酸刺激咽喉部及食管上段導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮進(jìn)而引起患者出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、清嗓，最終導(dǎo)致咽喉部黏膜損傷。

2 LPRD 的診斷

2.1 依據(jù)癥狀和體征診斷

LPRD 患者多數(shù)主要表現(xiàn)有反酸、咽部異物感、慢性咳嗽、持續(xù)性清嗓、聲音嘶啞以及進(jìn)食后平臥出現(xiàn)咳嗽等癥狀，少數(shù)患者表現(xiàn)有呼吸不暢、哮喘或喉痙攣等癥狀[9]。其在喉鏡下特定表現(xiàn)有：杓間區(qū)水腫、環(huán)后區(qū)水腫、喉室變淺或消失及假聲帶溝等。由于LPRD 患者的臨床表現(xiàn)及體征與很多咽喉疾病相似，依據(jù)癥狀和體征來(lái)判定是否屬于LPRD 具有較高的敏感性和較低的特異性。為了提高診斷的準(zhǔn)確性，Belafsky PC 等[11，12]先后制定了反流體征評(píng)分量表（reflux finding score, RFS)）和反流癥狀指數(shù)量表（reflux symptom index, RSI）用以方便診斷LPRD。國(guó)內(nèi)學(xué)者李進(jìn)讓等[13]通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證RFS量表的準(zhǔn)確性及其在國(guó)內(nèi)的實(shí)用性。鄭杰元等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了RSI 量表具有較高的信度和效度。

2.2 雙探頭24 小時(shí)pH 監(jiān)測(cè)

雙探頭24 小時(shí)pH 監(jiān)測(cè)目前被認(rèn)為是診斷LPRD 的金標(biāo)準(zhǔn)[14-17]。其方法是經(jīng)鼻腔置入具有兩個(gè)pH 檢測(cè)探頭的導(dǎo)管，并且經(jīng)后鼻孔、口咽部一直下至食道下端。遠(yuǎn)端的pH 探頭置于LES 上放，近端pH 探頭置于UES 上方，由電極記錄24 小時(shí)內(nèi)患者食管內(nèi)的pH 至變化，用來(lái)判斷有無(wú)反流存在[18]。pH檢測(cè)判定發(fā)生咽喉反流事件的標(biāo)準(zhǔn)是：①pH 值存在＜4；②UES 上方探頭pH 值下降與LES 上方探頭pH 值下降同時(shí)發(fā)生或緊隨其發(fā)生，且UES 上方探頭pH 最低值大于LES 上方pH 最低值；③pH 下降不在患者進(jìn)食或者吞咽時(shí)發(fā)生；④pH 下降為快速下降，不是緩慢降低[16]。臨床診斷LPRD 的標(biāo)準(zhǔn)為：24 小時(shí)咽喉反流事件≥3 次或者UES 上方pH 值＜4;總時(shí)間≥1%或者24 小時(shí)內(nèi)咽喉反流總面積指數(shù)（refux area index, RAI）＞6.3，即可診斷為L(zhǎng)PRD。盡管24 小時(shí)pH 檢測(cè)存在只能夠檢測(cè)酸反流不能夠檢測(cè)非酸性反流的問(wèn)題，以及出現(xiàn)多少次反流才屬于病理性改變沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)，但其能夠精確監(jiān)測(cè)酸性反流及反流物的pH 值使其成為最為廣泛接受的診斷方式。此外24h 喉咽食管pH（或阻抗-pH）監(jiān)測(cè)和咽部pH 監(jiān)測(cè)（DX-pH）也常被用作精確判斷咽喉反流事件的發(fā)生，其原理也是通過(guò)檢測(cè)喉咽、食管內(nèi)pH 值的變化來(lái)判定是否發(fā)生咽喉反流，都是屬于較為直觀的監(jiān)測(cè)方式。

2.3 阻抗監(jiān)測(cè)

多通道腔內(nèi)阻抗監(jiān)測(cè)（multichannel intraluminal impedance, MII)，起初是應(yīng)用于GERD 診斷用以評(píng)價(jià)食管蠕動(dòng)功能。其過(guò)程是將多導(dǎo)電極經(jīng)鼻沿咽喉插入食管，通過(guò)導(dǎo)絲內(nèi)各電極之間電流的變化，進(jìn)而反映電極之間電阻抗的變化。不同物質(zhì)的電阻抗不同，即可通過(guò)電阻抗的變化反應(yīng)食管內(nèi)物質(zhì)流動(dòng)的方向。正常吞咽時(shí)，電阻抗由食管上端向下逐漸降低，在發(fā)生反流時(shí)則電阻抗是由下向上逐漸降低。由于液體、氣體、固體物質(zhì)導(dǎo)電性的差異，使得MII 不僅能夠監(jiān)測(cè)出反流的發(fā)生，同時(shí)還能夠判斷反流物的性質(zhì)[19]。這是MII 的優(yōu)點(diǎn)同時(shí)也是MII 的缺點(diǎn)，因?yàn)槠鋬H能夠監(jiān)測(cè)反流的發(fā)生，并不能夠測(cè)定反流物的酸堿度；因此部分學(xué)者將MII 與pH 監(jiān)測(cè)聯(lián)合，達(dá)到既能夠監(jiān)測(cè)多重反流事件也能夠判定反流的酸堿度，即目前最為常用的阻抗聯(lián)合pH 監(jiān)測(cè)。但是無(wú)論是pH 監(jiān)測(cè)還MII 監(jiān)測(cè)，在實(shí)際應(yīng)用中均操作較為繁瑣且二者均為有創(chuàng)性檢查，監(jiān)測(cè)過(guò)程時(shí)間較長(zhǎng)，過(guò)程中給患者帶來(lái)了諸多不適。

2.4 胃蛋白酶檢測(cè)

為了能簡(jiǎn)單快捷地精確診斷LPRD，同時(shí)還能夠減少檢測(cè)過(guò)程中給患者帶來(lái)的痛苦，隨著幾年學(xué)者們不斷的努力，一種新的檢測(cè)方式正逐步完善，即胃蛋白酶檢測(cè)[20]。胃蛋白酶是胃黏膜主細(xì)胞分泌的一種消化酶，其在酸性條件下活性較高，能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)分解為多肽。其在pH≥6.5 時(shí)失活，但在咽喉部持續(xù)的酸暴露后胃蛋白酶能夠重新被激活，進(jìn)而損傷咽喉黏膜。咽喉部黏膜缺乏保護(hù)機(jī)制（黏液分泌物少、缺少蠕動(dòng)、碳酸氫鹽分泌），難以去除反流物中的有害物質(zhì)，因此對(duì)反流也更為敏感。

早在2005年GiLL GA 等[21]通過(guò)免疫組化和Western 蛋白印記的方法，發(fā)現(xiàn)在LPRD 患者咽喉黏膜標(biāo)本中存在胃蛋白酶，而正常人沒(méi)有。2010年Knight 等[22]發(fā)現(xiàn)咽喉反流患者唾液或痰液中的胃蛋白酶檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人。國(guó)內(nèi)學(xué)者于樹夔、田師宇等[23-25]，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了胃蛋白酶檢測(cè)LPRD，其敏感性和特異性均較高，為通過(guò)胃蛋白酶監(jiān)測(cè)LPRD 創(chuàng)造了條件。張東利[26]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過(guò)3個(gè)月的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）試驗(yàn)性治療后，痰液中的胃蛋白酶含量明顯降低，從側(cè)面印證了胃蛋白酶與LPRD 的關(guān)系。胡全福等[27]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通過(guò)酶聯(lián)吸附法（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）檢測(cè)鼻腔分泌物中的胃蛋白酶對(duì)比RSI、RFS 量表聯(lián)合診斷性治療（三聯(lián)診斷）法，其診斷結(jié)果一致性良好，進(jìn)一步證明了胃蛋白酶檢測(cè)LPRD 的準(zhǔn)確性。

目前對(duì)咽喉部位胃蛋白酶檢測(cè)方法主要有分兩類，即通過(guò)咽喉部黏膜活檢檢測(cè)和通過(guò)唾液和痰液檢測(cè)，且二者間存在較高的一致性[28]。因?yàn)橥僖号c痰液相對(duì)與咽喉部黏膜組織更容易獲得且無(wú)創(chuàng)，所以經(jīng)唾液檢測(cè)胃蛋白酶的方式更為主流，但是對(duì)何時(shí)取唾液用以檢測(cè)胃蛋白酶，學(xué)者們有著不同意見(jiàn)。由于不同時(shí)間患者唾液或痰液中胃蛋白酶的含量相差較大，因此何時(shí)取唾液或痰液用以檢測(cè)胃蛋白酶作為判定LPRD 的標(biāo)準(zhǔn)仍就值得討論。此外，對(duì)于檢出的胃蛋白酶達(dá)到多少濃度時(shí)可用于診斷LPRD，國(guó)內(nèi)外學(xué)者仍未給出明確統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

胃蛋白酶用作診斷LPRD 雖然缺少明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，且目前尚沒(méi)有大樣本的研究來(lái)證明其在診斷LPRD 過(guò)程的敏感性、特異性，但是作為一種方便、快捷、無(wú)創(chuàng)且客觀性強(qiáng)的診斷方式，胃蛋白酶檢測(cè)技術(shù)仍值得深入研究。

2.5 PPI 試驗(yàn)性治療

PPI 作為L(zhǎng)PRD 治療的首選方式，常常也被用于試驗(yàn)性治療以明確LPRD 的診斷。其方法是對(duì)疑似LPRD 患者，給予試驗(yàn)性PPI 治療，檢測(cè)患者癥狀改善的程度，如癥狀明顯好轉(zhuǎn)，則認(rèn)定為符合LPRD診斷。目前臨床最為廣泛應(yīng)用的LPRD 診斷方式即為RSI 和RFS 量表聯(lián)合PPI 試驗(yàn)性治療的三聯(lián)診斷[29]。已有研究證明，三聯(lián)診斷在實(shí)際應(yīng)用于診斷LPRD 上具有較高的敏感度和特異度[27]。其缺點(diǎn)在于，PPI 試驗(yàn)性治療見(jiàn)效時(shí)間長(zhǎng)、成本高，且PPI 對(duì)于LPRD 的具體療效及所需劑量仍不明確，所以三聯(lián)診斷的方式客觀性不強(qiáng)。

3 LPRD 的治療

3.1 一般治療

主要是指要求患者改變生活方式及飲食習(xí)慣，常見(jiàn)的有控制體重、戒煙戒酒、餐后半小時(shí)內(nèi)保持直立并適量活動(dòng)；減少抑制胃腸蠕動(dòng)食物的攝入（咖啡、巧克力、濃茶等），高蛋白、高纖維、低脂飲食，避免睡前進(jìn)食，咀嚼口香糖以促進(jìn)唾液分泌促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)等。雖然沒(méi)有大樣本的研究證明單純改善生活方式對(duì)于LPRD 治療的明確效果，但是其作為輔助治療的方式已被多個(gè)研究所采用，并且均取得了良好的治療效果。

3.2 藥物治療

針對(duì)LPRD 目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的首選藥物為PPI，其原理是PPI 能夠抑制胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP 酶，繼而減少胃酸的分泌，降低反流事件的發(fā)生率及降低反流物的酸性達(dá)到治療LPRD 的效果。質(zhì)子泵抑制劑用于抑酸治療已經(jīng)有多年的歷史，其治療效果也已被多個(gè)研究所證實(shí)[30，31]。雖然PPI 用作治療LPRD 已經(jīng)取得了良好的效果，但其本身也存在著諸多缺點(diǎn)。比如PPI 停用之后部分患者可能出現(xiàn)的酸反跳現(xiàn)象，長(zhǎng)期的抑酸治療能夠促使腸嗜鉻細(xì)胞增值，使得PPI 停用后反彈性胃酸分泌增多，造成LPRD 復(fù)發(fā)。其次PPI 用于維持LPRD 治療效果的最低使用劑量并不明確，癥狀緩解后何時(shí)停用PPI 沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，造成了許多患者需長(zhǎng)期服用PPI，加重患者負(fù)擔(dān)的同時(shí)增加了長(zhǎng)期服用PPI 副作用的可能性。有研究表明[32]，長(zhǎng)期應(yīng)用PPI 能夠影響鈣質(zhì)的吸收從而增加了骨質(zhì)疏松發(fā)生的可能，PPI 和氯吡格雷連用能夠增加心血管疾病的發(fā)生率[33，34]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于PPI 的多數(shù)推薦使用方式為：10～20mg/次，每天2 次，早餐及晚餐前半小時(shí)服用，維持8～12周，癥狀緩解后逐漸減量至完全停藥。此外，有講究表明[35]PPI 與促胃腸動(dòng)力藥物連用，在減少胃酸分泌的基礎(chǔ)上加速胃腸的排空，能夠更有效地緩解LPRD 癥狀。陳茹等[36]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗抑郁藥物使用后，能夠促進(jìn)患者癥狀的改善。另外H2 受體阻抗劑常用作PPI 治療不耐受后的替代治療，其原理是阻斷胃壁細(xì)胞表面的H2 受體達(dá)到減少胃酸分泌的效果。對(duì)于PPI 的使用，目前仍缺少明確的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)明確合理的用藥時(shí)間和劑量，需要進(jìn)一步規(guī)范。

3.3 手術(shù)治療

LPRD 的手術(shù)治療主要針對(duì)的是有明確癥狀的非酸性反流、因胃酸反流患者存在危及生命的并發(fā)癥（如巨大的喉肉芽腫、喉狹窄）、藥物治療效果不佳且反流癥狀嚴(yán)重、LES 功能不良等。目前最為常見(jiàn)的手術(shù)方式是胃底折疊術(shù)，原理是通過(guò)手術(shù)方式加強(qiáng)LES 的張力來(lái)減少反流的發(fā)生，其治療效果也已經(jīng)被多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)[37-39]，但由于本身創(chuàng)傷較大、成本較高，目前并未被廣泛應(yīng)用。

4 總結(jié)

目前LPRD 無(wú)論是診斷還是治療仍有許多問(wèn)題值得研究，在診斷方式上還有很多方法值得進(jìn)一步研究，在規(guī)范化治療上仍缺少明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在疾病產(chǎn)生的機(jī)制上學(xué)者們?nèi)杂兄T多不同意見(jiàn)。但隨著近年來(lái)LPRD 越來(lái)越被人們所重視開始出現(xiàn)了大量針對(duì)LPRD 的研究，相信不久的將來(lái)對(duì)于LPRD的認(rèn)識(shí)上將會(huì)有更長(zhǎng)足的進(jìn)步。