高原, 商冠寧

皮膚黑色素瘤是發(fā)生于表皮基底層的黑色素細胞的惡性腫瘤,在皮膚惡性腫瘤中約占3%[1]。中國每年新增黑色素瘤患者在8 000例以上[2],近年來發(fā)病率有增長趨勢。黑色素瘤最早的外科手術記載見于1787年,蘇格蘭外科醫(yī)生John Hunter成功切除了1例35歲男性患者下頜處的復發(fā)性黑色素瘤,經(jīng)過疾病研究和治療手段的不斷進展,目前外科手術仍然是黑色素瘤主要的治療手段。黑色素瘤的診斷治療共識指出[3],不管是早期的黑色素瘤還是局部進展期,甚至已有遠處轉(zhuǎn)移,外科手術是提高患者臨床預后的主要治療手段。原發(fā)病灶的早期發(fā)現(xiàn)、早期手術治療可以獲得良好的治療效果;對于轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤,術前嚴格掌握手術適應證的手術治療對改善患者預后同樣具有重要價值。近年來,國內(nèi)外學者針對皮膚黑色素瘤的外科治療展開了積極的研究與探索,本文就皮膚黑色素瘤的外科治療現(xiàn)狀和研究進展作一綜述。

1 黑色素瘤原發(fā)病灶的外科治療

許多早期的皮膚惡性黑色素瘤患者通過手術可以達到良好的控制[2]。近年來,切除正常皮膚的范圍一直是外科治療關注的焦點。NCCN建議(推薦)的臨床切除邊緣:原位癌為0.5～1.0 cm;腫瘤厚度≤1.0 mm為1.0 cm;1.0 mm<厚度≤2.0 mm為1～2 cm;2.0 mm<厚度≤4.0 mm為2.0 cm;厚度>4 mm為2.0 cm[4]。而切除深度目前因有限的數(shù)據(jù)和缺乏共識,尚無法制定標準化建議[5]。一般來說,對于原位黑色素瘤,應切除部分皮下組織,不需要切除到筋膜層;對于侵襲性黑色素瘤需完整切除皮膚和皮下組織直到深筋膜層,不需要切除深筋膜,但如果病變累及到筋膜,需將筋膜和潛在的組織一并切除[6]。另外需要強調(diào)的是,在肢體上所有行局部廣泛切除的切口必須縱向定位,這不僅有利于手術切口的一期閉合和限制淋巴管的破壞,還有利于復發(fā)病例的再次切除[6]。對于軀干切口的定位可根據(jù)病灶的解剖位置選擇產(chǎn)生最小皮膚張力的切口。在手指或腳趾惡性黑素瘤,根據(jù)廣泛切除的要求通常采取截指/趾手術[6]。

2 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的外科治療適應證

近年來,隨著小分子靶向治療、免疫靶向治療、化療等多元化治療手段的不斷進步,皮膚惡性黑色素瘤手術適應證的選擇更加謹慎,需要在術前進行全面的評估,以免對患者造成額外的損傷[7-8]。因此在術前,外科醫(yī)生通常需要考慮轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量、手術可切除性、腫瘤倍增時間、無病間隔、血清乳酸脫氫酶和對全身治療的反應[8],以決定是否進行手術治療。

2.1 轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量 轉(zhuǎn)移臟器的數(shù)量是決定黑色素瘤患者生存期的關鍵因素[9]。Essner等[10]通過研究發(fā)現(xiàn),孤立臟器轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為29%,而4處或4處以上臟器轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為11%。同樣,Howard等[9]研究證明,患者生存期隨著轉(zhuǎn)移臟器數(shù)量的增加而顯著下降。切除單個轉(zhuǎn)移臟器的患者的中位生存期為17.6個月;而同期切除2個轉(zhuǎn)移臟器的患者的中位生存期為13.4個月;切除3個或3個以上轉(zhuǎn)移臟器的患者的中位生存期為4.5個月,這與僅接受全身治療的患者的中位生存期4.8個月基本相同。因此,提示對于寡轉(zhuǎn)移灶的患者應該積極選擇手術治療,而對于多轉(zhuǎn)移灶的患者在外科治療的選擇上需要更加謹慎。

2.2 手術的可切除性 在外科治療中是否能夠完整切除轉(zhuǎn)移病灶也是影響患者生存期的關鍵因素[11]。Meyer等[12]研究發(fā)現(xiàn),達到根治性切除的患者的中位生存期17個月,與不完全切除、姑息性切除患者的中位生存期6個月相比得到明顯改善。同樣,Wood等[13]也發(fā)現(xiàn),達到完整轉(zhuǎn)移切除術的患者的中位生存期為27.6個月,而不完全切除或姑息性切除的患者的中位生存期為8.4個月。術前通過局部病灶的詳細評估和選擇適宜的外科切除與修復重建技術對于轉(zhuǎn)移病灶的完整切除顯得尤為重要。

2.3 腫瘤倍增時間(TDT)和無病間隔(DFI) Ollila等[14]提出,TDT是通過連續(xù)測量每個結節(jié)直徑的變化來評估腫瘤的增長速度,可以作為評價疾病進展過程的間接指標。對于黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移患者,>2個月的TDT的5年生存率為20.7%,中位生存期為29個月,而TDT<2個月的5年生存率為0%,中位生存期為16個月。研究結果認為TDT是晚期黑色素瘤一個非常重要的預后因素,如果全身治療不能使TDT增加到2個月以上,則不應嘗試肺轉(zhuǎn)移瘤切除術。

DFI是描述疾病進展過程的另一個間接指標,即最初診斷為黑色素瘤發(fā)展到臨床Ⅳ期之間的時間間隔。Howard等[9]研究發(fā)現(xiàn),DFI>12個月的患者,通過手術切除轉(zhuǎn)移灶后的生存期為17.8個月,而DFI<12個月的患者,生存期為9.3個月。Essner等[10]也發(fā)現(xiàn),DFI>36個月的患者的中位生存期為30個月,而DFI<36個月的患者的中位生存期為18個月。因此,對于具有侵襲性強且DFI短暫的黑色素瘤患者,全身系統(tǒng)治療的益處超過了手術切除。

2.4 乳酸脫氫酶(LDH) 眾所周知,血清LDH是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的預后指標之一。2009年起LDH就被列入美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的分期指南[15]中,第七版AJCC中提出,LDH水平與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的預后明顯相關[16-17]。因此,在考慮行黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤外科切除手術治療時應考慮這一預后影響因素[18]。

2.5 全身治療反應 隨著靶向治療和免疫檢查點抑制劑的應用,黑色素瘤患者對于系統(tǒng)藥物治療的反應已成為轉(zhuǎn)移瘤切除術的重要參考因素。Faries等[19]報道稱,在肝切除前的系統(tǒng)治療中病情穩(wěn)定(完全緩解、部分緩解或病情穩(wěn)定)的患者生存期明顯優(yōu)于術前病情不穩(wěn)定的患者。在多變量分析中,疾病對全身治療的穩(wěn)定性是生存期的獨立預測指標[19],詳細評估藥物治療的反應可以為黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤切除術提供有利的療效判定依據(jù)。

3 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的外科治療

3.1 皮膚、皮下組織、肌肉組織、遠處淋巴結轉(zhuǎn)移 黑色素瘤遠處轉(zhuǎn)移第二常見的部位是皮膚、皮下組織、肌肉和遠處淋巴結,約占轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的20%[20]。皮膚和軟組織轉(zhuǎn)移與遠處淋巴結轉(zhuǎn)移相比預后較好。所有黑色素瘤軟組織轉(zhuǎn)移的患者1年總生存率為62%[16],如果采用更有效的全身治療,情況可能會有所改善。Howard等[9]通過研究發(fā)現(xiàn),行手術切除的黑色素瘤軟組織轉(zhuǎn)移患者的中位生存期>60個月,而僅接受全身性治療的患者的中位生存期為12.4個月,在行轉(zhuǎn)移瘤切除術的患者中4年總生存率為69%[9]。有研究者根據(jù)黑色素瘤具有侵襲性的特點建議切除腫瘤邊緣為2 cm[21],而另一些研究者則根據(jù)疾病程度、手術并發(fā)癥、預后和患者的功能狀態(tài)來確定腫瘤的切除邊緣[10]。

對于有遠處淋巴結轉(zhuǎn)移者應積極行病灶切除或完整的淋巴結清掃。腋窩淋巴結清掃應該包括Level Ⅰ～Ⅲ。Level Ⅰ位于胸小肌的外側和下側;Level Ⅱ位于胸小肌的后方和腋靜脈下方;Level Ⅲ位于胸小肌的內(nèi)側,緊貼胸壁,包括鎖骨下淋巴結。腹股溝淋巴結轉(zhuǎn)移需行淺清掃術,但如果淺表淋巴結可觸及或伴有多發(fā)性轉(zhuǎn)移,則應該在淺清掃術的同時加深清掃術。頸淋巴結轉(zhuǎn)移需要行改良根治性頸淋巴結清掃[20],而腮腺轉(zhuǎn)移的患者既需要行淺腮腺切除術,也需要行深度腮腺切除術以及改良的根治性頸廓清術[21]。

3.2 肺轉(zhuǎn)移 肺是黑色素瘤最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位,約占Ⅳ期惡性黑色素瘤的15%～40%[22]。一些研究顯示肺轉(zhuǎn)移灶的切除可以明顯提高患者的生存率,如Howard等[11]研究發(fā)現(xiàn),肺轉(zhuǎn)移灶切除患者的中位生存期為17.9個月,而在其他器官轉(zhuǎn)移灶切除的患者,中位生存期為15個月。Leo等[23]通過查找國際肺轉(zhuǎn)移登記處的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),肺轉(zhuǎn)移時間(TPM)、轉(zhuǎn)移數(shù)量和切除的完整性是患者預后的重要因素。單一轉(zhuǎn)移病灶完全切除且TPM>36個月的患者預后最好,5年生存率為29%,10年生存率為26%[23];TPM<36個月、多發(fā)轉(zhuǎn)移且不完全切除的患者生存期明顯下降,5年生存率為0。Leung等[21]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤倍增時間(TDT)、全身治療前的反應和胸外轉(zhuǎn)移也是重要的預后因素。

3.3 肝轉(zhuǎn)移 皮膚惡性黑色素瘤患者的肝轉(zhuǎn)移率為15%～20%[21]。與其他部位相似,只有在完全切除的情況下才能行肝轉(zhuǎn)移瘤切除術。Rose等[24]在1 750例黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)只有34例具備手術指征,其中24例最終接受了手術切除,而在探查中只有18例獲得完整切除,這18例患者的中位生存期為28個月,而僅接受了探查的患者的中位生存期僅為4個月。Faries等[19]對進行肝切除、消融或切除聯(lián)合消融治療的患者的研究發(fā)現(xiàn),接受完整肝轉(zhuǎn)移灶切除術的患者的中位生存期為24.8個月,而僅接受全身治療的患者的中位生存期為8個月。由此可見,對于肝轉(zhuǎn)移患者,應該謹慎選擇手術并制定詳細的術前計劃以提高手術的完整切除率。

3.4 胃腸轉(zhuǎn)移 皮膚黑色素瘤患者的胃腸道轉(zhuǎn)移率僅有2%～4%[21],尸檢研究顯示,死于黑色素瘤轉(zhuǎn)移的患者中約有50%的患者累及胃腸道[25]。最常見的受累部位是小腸、結腸和胃[21]。黑色素瘤胃腸轉(zhuǎn)移患者通常伴有腹痛、梗阻、出血、腫塊、體重減輕等臨床癥狀,即使不能完全切除,也可以采取姑息性干預以減輕梗阻或出血[23]。胃腸道轉(zhuǎn)移患者接受根治性切除的中位生存期為48.9個月,而接受姑息切除和全身治療的中位生存期僅為5.4個月和5.7個月[26]。

3.5 腎上腺、胰腺和脾臟轉(zhuǎn)移 皮膚黑色素瘤腎上腺、胰腺和脾臟的轉(zhuǎn)移并不常見。Mittendorf等[27]報道的154例黑色素瘤腎上腺轉(zhuǎn)移的患者中,僅有22例接受了腎上腺切除術,轉(zhuǎn)移病灶切除的患者的中位生存期為20.7個月,而單純行全身治療的患者中位生存期為6.8個月。Wood等[13]報道在30年的工作經(jīng)驗中只發(fā)現(xiàn)20例黑色素瘤胰腺轉(zhuǎn)移患者和53例黑色素瘤脾轉(zhuǎn)移患者。Reddy等[28]報道11例接受胰腺轉(zhuǎn)移灶切除術的患者,其中位生存期為14個月。De Wilt等[29]報道1例脾臟單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶而行脾臟切除的患者的中位生存期為23個月。

3.6 腦及脊髓轉(zhuǎn)移 黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者大約60%會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移并且預后較差,占黑色素瘤死亡患者的20%～54%[30]。手術切除是腦轉(zhuǎn)移局部控制的“金標準”。不僅可以對病理進行診斷性確認,還可以快速消除病灶。Zacest等[31]研究發(fā)現(xiàn)對于單發(fā)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者行手術治療效果較好,中位生存期可達8.2～8.7個月。對于多發(fā)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者目前多主張釆用手術切除+術后放療。有學者認為雖然術后放療并不能顯著延長患者的生存期,但與單純手術治療相比,術后放療可降低復發(fā)率,更有效地控制神經(jīng)癥狀,改善患者的工作狀態(tài)[32]。

黑色素瘤脊髓轉(zhuǎn)移是罕見的,并且治療上極為困難,文獻主要是病例報告[33]。通常采取手術減壓方式改善患者癥狀,因為接受手術治療的患者保持行走能力的時間明顯長于單純放療的患者,并且尿失禁得到改善[34]。但是即使進行了手術,患者預后仍然很差,生存期通常少于1年[35]。

3.7 骨轉(zhuǎn)移 骨轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中發(fā)病率約6.9%[36],預后極差[37]。DeBoer等[38]在他們30年的工作經(jīng)驗中僅報道了14例孤立性骨轉(zhuǎn)移患者,與中軸骨骼轉(zhuǎn)移相比,轉(zhuǎn)移到四肢的預后更好,但生存期也只有3～7個月。對于惡性黑色素瘤長骨轉(zhuǎn)移合并病理性骨折或存在骨折風險者,外科治療主要用于緩解疼痛、改善生活質(zhì)量、預防骨折;對于脊柱轉(zhuǎn)移瘤,外科治療用于解除壓迫、緩解疼痛和穩(wěn)定脊柱。

4 再次手術切除

轉(zhuǎn)移病灶切除術后復發(fā)比較常見[39-40],再次行復發(fā)病灶切除術仍然是一個有價值的選擇。Ollila等[39]對211例手術切除遠處轉(zhuǎn)移病灶的患者進行研究發(fā)現(xiàn),其中131例患者(62%)出現(xiàn)復發(fā),接受再次手術的患者中位生存期為18.2個月,而姑息性切除或非手術治療后的患者的中位生存期分別為12.5個月和5.9個月,經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn),完整的手術切除可獨立預測生存率。

5 Mohs外科技術

皮膚惡性黑色素瘤的治療在上個世紀一直是外科手術的專屬領域。手術方法在不斷發(fā)展,Mohs手術等技術已擴展到黑色素瘤病變。對于原位黑色素瘤病變或面部或頭部的惡性雀斑樣痣,Mohs手術切除可能是有益的。但這種方法存在的問題是,Mohs手術明確指出識別邊緣黑色素瘤細胞的能力是有限的。因此,任何侵襲性黑色素瘤都不應該由Mohs的手術來處理,因為局部廣泛切除邊界的關鍵概念是包括原發(fā)病灶以及周圍一定范圍的正常組織。所以,目前關于Mohs手術治療黑色素瘤的適應證仍存在爭議[3,41]。

6 結語

在過去的5年里,隨著有效的靶向治療、免疫治療、化療等多種治療手段的引入,使皮膚黑色素瘤的治療領域發(fā)生了巨大的變化。但截至目前,無論對于局部進展或遠處轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者,外科手術仍然是提高患者生存期的主要手段,甚至偶爾達到治愈的效果。