王偉, 陶京, 湯志剛, 武倫, 葉林, 姚黎超

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一,其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1]。根據(jù)2018年美國(guó)監(jiān)察、流行病學(xué)調(diào)查及最終結(jié)果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)項(xiàng)目數(shù)據(jù)顯示,胰腺癌5年生存率僅為8.5%。目前手術(shù)切除仍是唯一可能治愈胰腺癌的方法[2]。1973年,Fortner[3]首次報(bào)道了因胰腺癌預(yù)后不良而行胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy, PD)的擴(kuò)大根治性淋巴結(jié)清掃術(shù),取得一定效果。PD術(shù)中擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃(extend lymphadenectomy in pancreatoduodenectomy,EPD)旨在減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā),提高胰腺癌患者術(shù)后生存率。然而,目前有關(guān)其是否可提高胰腺癌患者的生存率尚存爭(zhēng)議。早期開展PD中擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃治療胰腺癌的臨床研究顯示,擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃能顯著提高胰腺癌患者的生存率[4];而近期多項(xiàng)有關(guān)PD中擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃與標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃(standard lymphadenectomy in pancreatoduodenectomy, SPD)治療胰頭癌的比較研究顯示,擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃未能使患者獲得生存益處[5-7]。本研究旨在比較PD中擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃與標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃治療胰頭癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2010年1月至2014年1月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院普外科就診的胰腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):① 接受PD手術(shù),術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)為胰頭導(dǎo)管腺癌;② 既往無(wú)惡性腫瘤病史;③ 所有患者在PD后均接受腫瘤學(xué)專家酌情決定的輔助治療;④ 圍手術(shù)期及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):① 術(shù)前已接受相關(guān)輔助治療;② 證實(shí)腫瘤已侵犯血管或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③ 接受姑息性手術(shù)的患者;④ 失訪患者。納入符合上述條件的患者79例,其中男41例,女38例,年齡45～76歲,平均(58.2±9.3)歲。依據(jù)2014版胰腺癌診治指南[8]中淋巴結(jié)清掃范圍的界定將患者分為SPD組(n=40)和EPD組(n=39)。

1.2 方法 ①SPD組:常規(guī)淋巴結(jié)清掃,包括幽門上、下淋巴結(jié)(No.5,6),肝總動(dòng)脈前淋巴結(jié)(No.8a),肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)(肝總管、膽總管及膽囊管淋巴結(jié),No.12b1,12b2,12c),胰十二指腸背側(cè)上、下緣淋巴結(jié)(No.13a-b),腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)淋巴結(jié)(No.14a-b),胰十二指腸腹側(cè)上、下緣淋巴結(jié)(No.17a-b)。完整切除鉤突,腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)180°做到骨骼化。②EPD組:在標(biāo)準(zhǔn)清掃范圍基礎(chǔ)上,清掃肝動(dòng)脈后方淋巴結(jié)(No.8p)、腹腔動(dòng)脈干周圍淋巴結(jié)(No.9)、肝固有動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)(No.12a)、門靜脈后方淋巴結(jié)(No.12p)、腸系膜上動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)(No.14a-d)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(No.16a2,16b1)。清掃范圍上至肝門,下至腸系膜下動(dòng)脈起始部,左至腹主動(dòng)脈左側(cè)緣,右至右腎門,完成該區(qū)域內(nèi)淋巴及神經(jīng)、結(jié)締組織等的清掃。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者圍手術(shù)期資料及術(shù)后療效。圍手術(shù)期資料包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、住院費(fèi)用。術(shù)后并發(fā)癥包括腹瀉、胃排空障礙、胰漏、淋巴漏、腹腔感染和切口感染。病理資料包括淋巴結(jié)清掃數(shù)目、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤大小、神經(jīng)浸潤(rùn)(perineural invasion, PNI)、R1切除、美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)分期?；颊叱鲈汉蠖ㄆ趯?duì)其進(jìn)行門診隨訪,隨訪時(shí)間為1年內(nèi)每6周、1年后每3個(gè)月、2年后每6個(gè)月、5年后每年1次。隨訪截至2019年1月或患者死亡,統(tǒng)計(jì)患者的總生存期及術(shù)后1、3、5年生存率。

2 結(jié)果

2.1 SPD組與EPD組一般資料比較 SPD組與EPD組患者性別、年齡結(jié)構(gòu)、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists, ASA)分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 SPD組與EPD組患者的一般資料比較[例(%)]

項(xiàng)目例數(shù)標(biāo)準(zhǔn)組(n=40)擴(kuò)大組(n=39)χ2值P值 性別0.6280.428 男4119(47.5)22(56.4) 女3821(52.5)17(43.6) 年齡(歲)1.2210.269 ≥602716(40.0)11(28.2) <605224(60.0)18(71.8) ASA分級(jí)0.3120.576 Ⅰ2614(35.0)12(30.8) Ⅱ2915(37.5)14(34.6) Ⅲ2411(27.5)14(34.6)

2.2 SPD組與EPD組圍手術(shù)期資料比較 與SPD組相比,EPD組手術(shù)時(shí)間明顯延長(zhǎng),術(shù)中出血量明顯增加(P<0.05)。兩組術(shù)后住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但EPD組住院費(fèi)用高于SPD組(P<0.05),見表2。兩組圍手術(shù)期總并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),EPD組術(shù)后腹瀉、胃排空障礙發(fā)生率高于SPD組(P<0.05),而胰漏、淋巴漏、腹腔感染、切口感染與SPD組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表2 SPD組與EPD組患者圍手術(shù)期資料比較

組別n手術(shù)時(shí)間(min)術(shù)中出血量(ml)術(shù)后住院時(shí)間(d)住院費(fèi)用(元) SPD組40398±52482±3424.3±6.2113 027.1±24 591.5 EPD組39512±68732±7226.1±7.8125 671.7±30 254.9 t值8.38319.8131.1372.041 P值<0.001<0.0010.1290.022

2.3 SPD組與EPD組病理資料比較 EPD組淋巴結(jié)獲得數(shù)明顯多于SPD組(P<0.05),而陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)與SPD組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組腫瘤大小、PNI、R1切除、AJCC分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

2.4 SPD組與EPD組生存情況比較 患者均獲隨訪,中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月。SPD組1、3、5年生存率分別為65%、22.5%、12.5%,中位總生存期為16.5個(gè)月;EPD組1、3、5年生存率分別為53.8%、15.4%、7.7%,中位總生存期為14個(gè)月。Log-rank檢驗(yàn)顯示,兩組生存情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=0.893,P=0.335),見圖1。

3 討論

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一,手術(shù)仍是胰腺癌患者獲得長(zhǎng)期生存的主要治療手段。然而很多患者在診斷為胰頭癌時(shí)即已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移而失去了手術(shù)根治機(jī)會(huì),此外,即使患者接受了根治術(shù),術(shù)后依然有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[9]。為改善這種狀況,許多外科醫(yī)生進(jìn)行了更積極的手術(shù),包括擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃、神經(jīng)叢和聯(lián)合血管切除。20世紀(jì)80年代,PD聯(lián)合擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃在日本開始流行。多項(xiàng)研究在PD治療胰頭癌的基礎(chǔ)上進(jìn)行了腹膜后淋巴組織及神經(jīng)叢的擴(kuò)大清掃,術(shù)后組織病理學(xué)表現(xiàn)為腹腔干至腸系膜上動(dòng)脈區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻繁,這與胰腺癌的預(yù)后密切相關(guān),提示擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃可使患者生存受益[10-13]。Kawarada等[4]納入134例胰頭癌患者在PD中分別行SPD(34例)和EPD(100例),SPD組患者的1、3和5年生存率分別為27.3%、9.1%、0,EPD組分別為58.1%、18.1%、13.5%,EPD組患者的生存情況優(yōu)于SPD組。然而也有研究顯示,與SPD相比,EPD并不能延長(zhǎng)患者的生存期,反而會(huì)增加消化道瘺、淋巴漏、胃排空障礙等并發(fā)癥的發(fā)生率[14-15]。本研究結(jié)果顯示,與SPD組相比,EPD組患者的手術(shù)時(shí)間明顯延長(zhǎng),術(shù)中出血量以及住院費(fèi)用明顯增加,且術(shù)后腹瀉、胃排空障礙的發(fā)生率明顯升高,提示EPD可能會(huì)影響患者的術(shù)后恢復(fù),增大患者并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),且增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這與之前一系列薈萃分析研究結(jié)果一致[16-18]。

表3 SPD組與EPD組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

組別n總并發(fā)癥腹瀉術(shù)后胃排空障礙胰漏淋巴漏腹腔感染切口感染 SPD組4013(32.5)4(10.0)2(5.0)2(5.0)03(7.5)2(5.0) EPD組3917(43.6)12(30.1)9(23.1)3(7.7)2(5.1)4(10.3)3(7.7) χ2值1.0314.0663.9810.0010.5390.0010.001 P值0.3100.0440.0460.9770.4630.9720.977

表4 SPD組與EPD組患者術(shù)后病理資料比較

圖1 SPD組與EPD組患者的總生存曲線

本研究中EPD組淋巴結(jié)獲取數(shù)明顯高于SPD組,但兩組獲取的陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)相似。生存分析結(jié)果顯示,兩組患者的中位生存時(shí)間和1、3、5年生存率無(wú)明顯差異,提示切除了更多淋巴結(jié)的擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃并未給胰頭癌患者帶來生存優(yōu)勢(shì)。對(duì)于可切除性胰腺癌,2014年國(guó)際胰腺外科研究小組(International Study Group on Pancreatic Surgery, ISGPS)達(dá)成共識(shí),將PD中標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃范圍規(guī)范為5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a、17b,并說明不推薦擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃[19]。我國(guó)2018版胰腺癌綜合治療指南也強(qiáng)調(diào)對(duì)可切除性胰腺癌進(jìn)行區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)清掃,且清掃范圍取消了以淋巴結(jié)引流的分站和分組作為描述方式,而是以組織、器官及血管結(jié)構(gòu)的解剖學(xué)標(biāo)志作為切除界限的描述,體現(xiàn)出學(xué)科發(fā)展對(duì)區(qū)域內(nèi)淋巴、神經(jīng)和脂肪組織的整塊切除原則的重視程度,但不推薦進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃[20]。

綜上所述,PD中行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃治療胰頭癌不能提高患者的生存率,但會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間,增加術(shù)中出血量,甚至可能導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的增加。本研究尚存諸多不足,如納入樣本量有限,系回顧性研究,所得結(jié)論仍需多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。