陳麗莉 呂衛(wèi)國

作者單位：310006 杭州 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）對(duì)化療高度敏感。2000年，F(xiàn)IGO重新審定新的分期和預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將疾病分為低危（評(píng)分0～6分）和高危（評(píng)分≥7分），這是目前國際治療方案選擇的主要依據(jù)，其中高危，包括極高危類型（評(píng)分≥13分）推薦選擇多藥聯(lián)合化療［1］，部分還需輔以手術(shù)和放療。GTN在全球范圍內(nèi)非常少見，高危GTN更少見。即使在一項(xiàng)大樣本的研究中繼發(fā)于葡萄胎后的高危GTN發(fā)生率僅約為6%［2］。因此，對(duì)于高危GTN的治療，目前尚缺乏來源于大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的高質(zhì)量研究結(jié)果，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的治療和隨訪方案也不盡相同，現(xiàn)將高危GTN的治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 高危GTN的初始化療方案

20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)依托泊苷治療GTN可取得良好療效，NEWLANDS等于1986年開始使用EMACO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/環(huán)磷酰胺+長春新堿）5藥聯(lián)合方案治療高危GTN［3］。隨后大量臨床研究報(bào)道，EMA-CO方案初始治療高危GTN完全緩解率為71%～80%，長期生存率為85%～94%［4-5］。雖然病例數(shù)少，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究證據(jù)，但迄今EMA-CO方案仍然是FIGO推薦的一線高危GTN的初始化療方案，也是國際上應(yīng)用較為廣泛的一線聯(lián)合化療方案［6］。但EMA-CO方案也存在一定局限性，即約有20%的患者治療失敗，因化療毒副反應(yīng)需延期治療1周的發(fā)生率為14%左右，化療后出現(xiàn)貧血需輸血糾正的發(fā)生率為5.8%［7］。也有研究認(rèn)為EMA-CO方案中的依托泊苷可能與第二種腫瘤發(fā)生相關(guān)，尤其是白血病。EZOE［8］研究發(fā)現(xiàn)使用依托泊苷后白血病發(fā)病的潛伏期為治療后的2～3年；當(dāng)依托泊苷總劑量＞2 g/m2，發(fā)生第二腫瘤的概率可達(dá)3.4%；累積劑量＞2 g/m2的患者繼發(fā)白血病的可能性與累積劑量＜2 g/m2相比增加了336倍。此外，該方案中的環(huán)磷酰胺對(duì)卵巢功能有明確的影響，可導(dǎo)致卵巢衰竭，且毒副反應(yīng)強(qiáng)度與接受治療時(shí)患者的年齡呈正相關(guān)［9］。其他毒副反應(yīng)包括大劑量甲氨蝶呤導(dǎo)致的嚴(yán)重黏膜炎、肝功能損傷等，患者難以耐受以及長春新堿誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變等。最近SATO等［10］報(bào)道了16年的4 d MEA（甲氨蝶呤+依托泊苷+放線菌素D）方案治療經(jīng)驗(yàn)，希望簡化EMA-CO方案。該研究在24例診斷為絨毛膜癌或高危GTN患者中以MEA作為一線化療方案，結(jié)果獲得87.5%的完全緩解率。雖然樣本量少，且未統(tǒng)計(jì)高危GTN例數(shù)，但是總體上看，其療效和化療毒副反應(yīng)與EMA-CO方案相當(dāng)。

除EMA-CO方案外，5-氟尿嘧啶+放線菌素D聯(lián)合化療作為高危GTN首選方案在臨床上也廣泛應(yīng)用，尤其是在我國。2000年后，北京協(xié)和醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)以氟脲苷代替5-氟尿嘧啶，部分患者采用FAV（氟脲苷+放線菌素D+長春新堿）方案或FAEV（氟脲苷+放線菌素D+依托泊苷+長春新堿）方案作為高危GTN患者的初始治療方案。王濤等［11］報(bào)道38例患者（包含低危及高危患者）接受FAEV方案化療，其中高危患者有70%初始治療達(dá)到完全緩解。顧宇等［12］報(bào)道了32例高危GTN患者接受FAV方案，42例接受FAEV方案，初始治療緩解率分別為65.6%和71.4%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是上述研究均未報(bào)道與一線EMA-CO方案進(jìn)行前瞻性比較的結(jié)果，初始治療的完全緩解率、毒副反應(yīng)、耐藥及復(fù)發(fā)等方面尚需大樣本臨床研究證實(shí)。此外，其他初始治療方案還有宋水勤等［13］采用BEP（博來霉素+依托泊苷+順鉑）方案，初始緩解率達(dá)94%，但是納入的病例數(shù)較少。EVEN等［14］采用APE（放線菌素D+依托泊苷+順鉑）方案，初始完全緩解率為93%，5年生存率為97%。

2 極高危GTN的初始化療方案

既往多項(xiàng)研究顯示FIGO評(píng)分≥12分是高危GTN患者不良預(yù)后的獨(dú)立因素，因此2015年FIGO癌癥報(bào)告中提出新的概念，即對(duì)于FIGO評(píng)分≥12分或伴肝腦轉(zhuǎn)移或廣泛轉(zhuǎn)移的患者，認(rèn)定為“極高危型”，而2018年FIGO癌癥報(bào)告改為預(yù)后評(píng)分＞12分者。對(duì)于極高?；颊叩幕煼桨?，2018年FIGO癌癥報(bào)告建議考慮EMA-EP方案作為初始化療方案，而對(duì)于FIGO評(píng)分＞12分及hCG＞1000000mIU/mL的患者推薦初始化療采用低劑量的EP（依托泊苷+順鉑）方案。ALIFRANGIS等［5］研究發(fā)現(xiàn)在33例極高危GTN患者中，先接受低劑量的EP方案誘導(dǎo)后再接受大劑量EMA-EP方案聯(lián)合化療，總體存活率和早期死亡率分別為94.3%和0.7%，較立即接受大劑量聯(lián)合化療患者的早期死亡率（7.3%）顯著降低。該文獻(xiàn)還報(bào)道前期患者死亡的主要原因?yàn)楹粑ソ?，肺部轉(zhuǎn)移瘤過大或者腫瘤快速生長而繼發(fā)的大出血等，但是EP方案并不會(huì)增加后期化療的耐藥率。因此，為避免極高?；颊咴缙诨熕碌乃劳觯梢圆捎贸掷m(xù)1至3個(gè)周期的低劑量EP方案誘導(dǎo)。有學(xué)者對(duì)極高?；颊叩幕煼桨高M(jìn)行薈萃分析，納入7項(xiàng)研究共256例患者，一線治療方案包括EMA-CO、EP-EMA和FAEV 3種最常用的方案，完全緩解率依次為55.2%，60.0%和63.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。KONG等［16］報(bào)道采用氟脲苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療+手術(shù)等綜合治療143例極高危GTN患者的臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)65.7%的患者達(dá)完全緩解，5年生存率為67.9%，預(yù)后相關(guān)因素為先前妊娠為非葡萄胎、腦轉(zhuǎn)移、先前聯(lián)合化療失敗和聯(lián)合手術(shù)。本研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)EMA-CO可作為極高危GTN患者的一線治療方案［17］。但是，目前由于高危GTN患者病例數(shù)少，極高?；颊吒鼮樯僖姡虼诵枰_展大樣本、長期隨訪研究，以明確最佳治療方案。

3 難治性高危GTN的治療

3.1 補(bǔ)救化療

目前有30%～40%的高危GTN患者對(duì)初始多藥聯(lián)合治療耐藥，或者病情緩解后復(fù)發(fā)。高危GTN耐藥及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量和部位（腦、肝和胃腸道轉(zhuǎn)移預(yù)后更差）、既往治療不規(guī)范和不徹底以及年齡等因素。藥物補(bǔ)救化療常用依托泊苷和鉑類藥物，通常結(jié)合手術(shù)切除耐藥病灶，總體可治愈80%～90%的高危GTN患者。目前文獻(xiàn)報(bào)道了多種補(bǔ)救化療方案，但絕大多數(shù)為小樣本病例，補(bǔ)救化療的緩解率為60%～80%，但是曾接受多種方案化療的患者，效果往往欠佳。補(bǔ)救化療方案具體如下：⑴EMA-EP或EP-EMA方案，對(duì)EMA-CO方案耐藥的患者，補(bǔ)救治療的緩解率可達(dá)到 75%～85%［18-19］；⑵BEP 方案；⑶VBP或PVB（順鉑或卡鉑+長春新堿+博來霉素）方案；⑷VIP（VP-16+異環(huán)磷酰胺）或ICE（異環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑）方案；⑸EP方案；⑹TP/TE（紫杉醇+順鉑/紫杉醇+依托泊苷）方案［20］；⑺FAEV 方案。也有個(gè)案報(bào)道吉西他濱和卡培他濱+/-鉑類在多線聯(lián)合化療耐藥后的難治性GTN中的應(yīng)用［21］。5-氟尿嘧啶聯(lián)合放線菌素D在亞洲地區(qū)的應(yīng)用也較為廣泛。此外，有案例報(bào)道腦轉(zhuǎn)移患者采用常規(guī)聯(lián)合化療方案及放射治療失敗后，采用聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星可獲得完全緩解［22］。

3.2 手術(shù)治療

在高危GTN治療中手術(shù)治療有非常重要的地位。手術(shù)治療除了在一些急診情況下如大出血中可搶救生命外，對(duì)于無需保留生育功能且病變局限在子宮的患者，初始治療時(shí)聯(lián)合子宮切除術(shù)也可以減少化療的療程數(shù)和化療毒副反應(yīng)。但目前手術(shù)治療常用于耐藥或復(fù)發(fā)患者?；熌退幥也∽兙窒薜幕颊?，手術(shù)可以切除耐藥病灶，提高完全緩解率。廣泛轉(zhuǎn)移的患者，切除耐藥病灶能改善后續(xù)的生存獲益［23］。LURAIN等［24］回顧性分析50例高危GTN患者，其中24例（48%）行輔助性手術(shù)治療，21例（87.5%）治愈，因此認(rèn)為輔助性手術(shù)，尤其是子宮切除術(shù)和肺切除術(shù)是化療耐藥或出血的高危GTN患者治療的重要組成部分。FüL?P等［25］統(tǒng)計(jì)了1977年至2014年期間GTN患者的手術(shù)情況，發(fā)現(xiàn)190例高危GTN患者中51例（26.8%）行子宮切除術(shù)，而371例低?；颊咧袃H23例（6.2%）行子宮切除術(shù)。因此認(rèn)為，在GTN治療中，特別是高?；颊?，子宮切除術(shù)有重要作用。

KANIS等［26］報(bào)道了 58例高危 GTN 患者，15例（26%）接受了胸腔鏡或開胸進(jìn)行肺楔形切除或肺葉切除術(shù)，其中有2例患者分別接受了2次肺切除術(shù)?；颊咝g(shù)前hCG水平為2～2 786 mIU/mL（中位數(shù)為177 mIU/mL），結(jié)果無一例患者因手術(shù)出現(xiàn)并發(fā)癥；治愈的11例患者中，術(shù)后6～52 d（平均22 d）hCG水平降至2 mIU/mL以下。因此認(rèn)為，化療耐藥行肺切除術(shù)是高危GTN患者治療的重要組成部分，當(dāng)然要注意篩選合適的患者和時(shí)機(jī)，如肺部為孤立性疾病以及較低的hCG水平。TOMODA等［27］提出肺葉切除術(shù)能獲得治療效果的5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：⑴患者處于良好的手術(shù)狀態(tài)；⑵子宮病灶得到控制；⑶沒有其他部位轉(zhuǎn)移灶；⑷單發(fā)性肺病灶；⑸hCG＜1 000 mIU/mL。在評(píng)估開胸手術(shù)患者時(shí)，需注意在GTN治療中，即使腫瘤病灶消退，仍然可以持續(xù)存在無活性的纖維化結(jié)節(jié)改變，類似活動(dòng)性病灶的影像學(xué)變化。因此，PET/CT有助于術(shù)前明確是否存在有活性的GTN病灶。此外，由于hCG的高度敏感性，若hCG已達(dá)到正常水平，可以排除持續(xù)性疾病。另外需注意的是，在GTN診斷中，組織學(xué)診斷也不是必須的，無需對(duì)轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行組織學(xué)確認(rèn)；而且，由于GTN病灶血供非常豐富，因此最好避免活檢，以免造成大出血。

EOH等［28］報(bào)道了32例患者接受手術(shù)治療作為GTN輔助治療方案，共接受35次手術(shù)，手術(shù)方式包括子宮切除術(shù)、肺切除術(shù)、開顱術(shù)、子宮楔形切除術(shù)、子宮縫合術(shù)、輸卵管卵巢切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)、腎切除術(shù)和子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)，結(jié)果28例患者獲得完全緩解；其中11例患者因化療耐藥而接受手術(shù)治療，9例完全緩解；12例患者因需控制腫瘤引起的大出血行急診手術(shù)，其中8例為化療耐藥患者。21例行子宮切除術(shù)患者中，19例獲得緩解。有3例絨毛膜癌耐藥病灶經(jīng)肺切除術(shù)后獲得緩解。因此，化療輔以手術(shù)治療，特別是子宮切除術(shù)和肺葉切除術(shù)，以及因腫瘤病灶致大出血行急診手術(shù)治療，是高危GTN治療的關(guān)鍵。

3.3 放射治療

在發(fā)現(xiàn)GTN對(duì)化療高度敏感之前，也有研究報(bào)道采用放射治療有可能提高GTN患者的療效，但有一定局限性。根據(jù)早期報(bào)道，放射治療對(duì)GTN陰道轉(zhuǎn)移瘤的療效較好；而對(duì)于肺轉(zhuǎn)移，療效較好的患者為轉(zhuǎn)移范圍只局限在直徑2.0 cm以內(nèi)；同時(shí)放射治療不排除存在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。此外，放射治療可能引起放射野的組織纖維化，從而造成殘余腫瘤細(xì)胞被包裹在纖維組織內(nèi)，后期處理較困難。因此，放射治療目前很少采用。但對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的GTN患者，除全身聯(lián)合化療外，全腦放射治療、立體定向放射治療等是可供選擇的治療手段。CAGAYAN等［29］對(duì)1992年1月至2004年12月在菲律賓總醫(yī)院GTN病區(qū)收治的30例腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性研究，以EMA-CO全身化療作為首選方案，46.7%的患者接受了2 000～3 000 cGy的全腦照射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最初診斷時(shí)已有腦轉(zhuǎn)移的患者化療輔以全腦放療能獲得35%的完全緩解，而在治療過程中發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者僅15%達(dá)到完全緩解，提示綜合治療和早期診斷對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義。GHAEMMAGHAMI等［30］報(bào)道EMA-EP方案聯(lián)合全腦放射治療，56%的患者獲得完全緩解，但是沒有證據(jù)表明全腦放射治療能改善長期預(yù)后，反而認(rèn)為增加了患者的記憶障礙和繼發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，也有中心開始每周重復(fù)使用小劑量依托泊苷和順鉑1～3周，從而成功地避免使用全腦放射治療，且一旦患者病情穩(wěn)定即進(jìn)行EMA-CO化療。也有研究報(bào)道僅采用化療的腦轉(zhuǎn)移患者也可獲得88%的初始完全緩解率［31］。

4 小結(jié)

高危GTN患者的治療強(qiáng)調(diào)以化療為主的綜合治療。EMA-CO方案是目前國際上通用的一線化療方案，能獲得80%左右的完全緩解率；在我國以5-氟尿嘧啶為主的聯(lián)合方案應(yīng)用也較為廣泛。對(duì)于耐藥患者，以鉑類為主的化療方案相對(duì)有效，同時(shí)應(yīng)在化療過程中選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)考慮手術(shù)或者放射治療。對(duì)于極高?；颊撸跏贾委煵捎玫蛣┝縀P方案誘導(dǎo)，可減少出血或腫瘤溶解引起的代謝紊亂所致的死亡。此外，高危GTN治療的規(guī)范化非常重要?？傮w而言，因高危GTN患者病例數(shù)少，絕大多數(shù)的報(bào)道為回顧性研究，證據(jù)級(jí)別不高，因此未來需嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)劃多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定臨床上更有效、成本效益和毒性更小的高危GTN治療方案。目前耐藥和反復(fù)復(fù)發(fā)的難治性GTN患者的治療仍然是臨床上面臨的難題，免疫治療或生物靶向治療是可選擇的途徑之一，但同樣需要更多的臨床實(shí)踐證實(shí)。