陳俊明 王 涵 王洪學(xué) 黃金新 譚愛花 周文獻(xiàn) 陸永奎 謝偉敏

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺及骨軟組織腫瘤內(nèi)科；2廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院；545005 柳州3柳州市工人醫(yī)院腫瘤科

化療引起的惡心和嘔吐是癌癥患者最常見的不良反應(yīng)之一［1］。為預(yù)防高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療所致的惡心和嘔吐，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)（MASCC）/歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）以及我國(guó)相關(guān)臨床共識(shí)指南主要推薦神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑（NK-1RA）、5-羥色胺 3受體拮抗劑（5-HT3RA）聯(lián)合地塞米松的“三藥”方案作為止吐方案［2-5］。但受NK-1RA的可及性等因素制約，目前臨床上使用5-HT3RA聯(lián)合地塞米松的“兩藥”止吐方案仍相當(dāng)普遍［6］。而在“兩藥”方案中，第一代與第二代5-HT3RA的選擇，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南的推薦意見并不一致［1，7］。本項(xiàng)目組前期研究結(jié)果顯示［8］，重復(fù)使用第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊（Palonosetron，PAL）對(duì)預(yù)防高度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物多日化療所致的急性和延遲性惡心和嘔吐均有良好的效果。本研究進(jìn)一步回顧性分析192例接受高度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物多日化療腫瘤患者的臨床資料，比較第一代與二代5-HT3RA分別聯(lián)合地塞米松防治惡心和嘔吐的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院診治的腫瘤患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤，腫瘤類型、TNM分期和既往化療情況不限；⑵年齡為18～70歲，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分為0～2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑶化療前，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查正常，無(wú)化療禁忌證；⑷接受含高度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物治療至少2個(gè)周期，每個(gè)周期中高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物的使用時(shí)間為每個(gè)化療周期的第1天（化療藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參照相關(guān)共識(shí)指南［2-5］，但不包括含順鉑的化療方案）；⑸患者自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)參照本項(xiàng)目組的前期研究［8］。本項(xiàng)研究已經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 化療方案

所有患者均采用高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物和（或）化療方案，各方案中均含有下列其中一種化療藥物：⑴多柔比星（＞60 mg/m2），或表柔比星（＞90 mg/m2），或卡鉑（AUC≥4）。⑵蒽環(huán)類（多柔比星或表柔比星）聯(lián)合環(huán)磷酰胺。高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物或化療方案均在每個(gè)周期的第1天使用，靜脈滴注，每21 d為1個(gè)周期。每例患者至少接受2個(gè)周期化療，期間化療藥物劑量和用法相同。

1.3 止吐方案及分組

采用隨機(jī)、交叉自身對(duì)照的方法，使用隨機(jī)排列表法進(jìn)行分組，奇數(shù)者分入AB組，偶數(shù)者分入BA組。AB組患者在第1個(gè)周期化療中使用第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊注射液聯(lián)合地塞米松方案：帕洛諾司瓊0.25 mg，靜脈滴注，化療前 30 min，d1（必要時(shí) d3）；地塞米松 10 mg，靜脈滴注，化療前 30 min，d1；5 mg，靜脈滴注，d2、d3。第2個(gè)周期使用第一代5-HT3RA托烷司瓊（Tropisetron，TRO）聯(lián)合地塞米松方案：鹽酸托烷司瓊注射液 5 mg，靜脈滴注，化療前30 min，d1、d2（必要時(shí)d3）；地塞米松用法同前。BA組患者在第1個(gè)周期化療中使用托烷司瓊聯(lián)合地塞米松止吐，第2個(gè)周期使用帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松，劑量和用法均同AB組。

按止吐藥物種類分組，在AB組的第1個(gè)周期和BA組的第2個(gè)周期中，患者使用的止吐藥物均為帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松，歸為PAL組。類似的，在AB組的第2個(gè)周期和BA組的第1個(gè)周期中，患者使用的止吐藥物均為托烷司瓊聯(lián)合地塞米松，因此歸為TRO組。

1.4 觀察指標(biāo)

分析兩組患者在急性期（0～24 h，即 d1）、延遲期（d2～5）和全程（d1～5）的惡心、嘔吐發(fā)生情況，重復(fù)使用5-HT3RA情況，解救用藥情況，以及止吐藥物相關(guān)或可能相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)按照 NCI CTCAE v4.0 標(biāo)準(zhǔn)［9］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

樣本量計(jì)算參照國(guó)內(nèi)外大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，托烷司瓊對(duì)惡心和嘔吐的有效率約為55%，而帕洛諾司瓊約為75%。本研究是隨機(jī)、交叉自身對(duì)照試驗(yàn)，單側(cè)優(yōu)效檢驗(yàn)，設(shè)定 α=0.05，β=0.10。即 π0=0.55，π1=0.75，δ=0.75-0.55=0.20，代入公式：n=π0（1-π0）［（Zα+Zβ）/δ］2，計(jì)算本研究所需樣本量 n=0.55×0.45×［（1.645+1.282）/0.2］2≈53，即至少需要 53 例病例。而本研究入組了192例病例。

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共192例符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中男性48例；中位年齡55歲（范圍：18～70歲）。乳腺癌101例，肺癌68例，鼻咽癌11例，卵巢癌10例，宮頸癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例。入組患者的臨床資料見表1。

2.2 兩組患者惡心和嘔吐發(fā)生率的比較

PAL組患者每天的惡心發(fā)生率均低于TRO組。其中，在d2～d5，PAL組患者的惡心發(fā)生率與TRO組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），而在 d1，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1A。按時(shí)間段比較，PAL 組患者在 d2～3和 d4～5以及全程（d1～5）的累計(jì)惡心發(fā)生率均分別低于TRO組（均P＜0.05）。見圖1B。

表1 192例入組患者的臨床資料Tab.1 The clinical data of 192 patients

PAL組每天的嘔吐發(fā)生率均低于TRO組。其中，在d3～4，兩組間的嘔吐發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），而在 d1，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1C。按時(shí)間段比較，PAL組在d2～3和d4～5以及全程（d1～5）的累計(jì)嘔吐發(fā)生率均分別低于TRO組（均 P＜0.05）。見圖 1D。

圖1 TRO組和PAL組患者惡心和嘔吐發(fā)生率的比較Fig.1 Comparison of incidence of nausea and vomiting between the TRO group and the PAL group

2.3 兩組患者重復(fù)使用5-HT3RA和解救治療情況

TRO組有57.3%（110/192）的患者重復(fù)使用5-HT3RA（即在d2使用），而PAL組39.3%（76/192）的患者重復(fù)使用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.053，P=0.001）。TRO組和PAL組分別有10例（10/192）和6例（6/192）患者接受了上述的解救治療措施，兩組的解救治療率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.297，P=0.320）。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)情況

與止吐藥物相關(guān)或可能相關(guān)的不良反應(yīng)以便秘最常見，TRO組便秘發(fā)生率為10.4%（20/192），PAL組為6.8%（13/192），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.202，P=0.274）。其他不良反應(yīng)包括腹脹、頭痛和呃逆等，見表2。所有不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常，不影響后續(xù)化療。

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)共識(shí)指南［1-5］將 NK-1RA、5-HT3RA聯(lián)合DXM的“三藥”方案作為預(yù)防高度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療所致惡心和嘔吐的主要方案。有研究顯示“三藥”方案在控制急性期（接受化療后0～24 h，d1）和延遲期（化療后 24～120 h，d2～5）惡心和嘔吐方面均優(yōu)于5-HT3RA聯(lián)合地塞來(lái)松的“兩藥”方案［10-11］。而在NK-1RA不可及的情況下，相關(guān)臨床共識(shí)指南［2-5］推薦使用第一代或第二代5-HT3RA聯(lián)合地塞來(lái)松的止吐方案。使用方法為化療開始前使用第一代5-HT3RA聯(lián)合地塞米松預(yù)防急性惡心和嘔吐，在療程第2天和第3天重復(fù)使用地塞米松或第一代5-HT3RA以預(yù)防延遲性惡心和嘔吐；若使用第二代5-HT3RA聯(lián)合地塞米松方案，則在化療開始前使用帕洛諾司瓊，在療程d2～3重復(fù)使用地塞米松，不推薦重復(fù)使用帕洛諾司瓊。但對(duì)于該止吐方案中優(yōu)選第一代還是第二代5-HT3RA，目前共識(shí)指南意見并不一致。例如，NCCN止吐臨床指南的2017版將帕洛諾司瓊列為首選，但在2018版中，更新為第一代和第二代5-HT3RA均為合理選擇，無(wú)優(yōu)選藥物［2，6-7］。我國(guó)最新的專家共識(shí)中亦未明確 5-HT3RA的優(yōu)選藥物［4-5］。而ESMO指南則建議，在NK-1RA不可及的情況下，首選帕洛諾司瓊［7，12］。

表2 TRO組與PAL組不良反應(yīng)比較Tab.2 Comparison of adverse reactions between TRO group and PAL group

研究顯示［1］，與第一代5-HT3RA比較，第二代5-HT3RA有更強(qiáng)的受體結(jié)合能力，且其血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)90 h，而第一代5-HT3RA血漿衰期僅為3.5～40.0 h。多項(xiàng)研究報(bào)道，第二代5-HT3RA在控制急性惡心和嘔吐方面并不遜色于第一代5-HT3RA，且在控制延遲性惡心和嘔吐方面優(yōu)于第一代5-HT3RA［13-16］。早期的一項(xiàng)研究［13］比較了帕洛諾司瓊與第一代5-HT3RA多拉司瓊預(yù)防AC（多柔比星或表柔比星+環(huán)磷酰胺）等方案所致惡心和嘔吐的療效和安全性，結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊組急性期、延遲期和全程無(wú)嘔吐率均高于多拉司瓊組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究報(bào)道重復(fù)使用第一代5-HT3RA或地塞米松對(duì)控制單日和多日化療所致的延遲性惡心和嘔吐也具有良好的療效，而且半衰期較短，易于管理不良反應(yīng)［1，6，17］。重復(fù)使用帕洛諾司瓊對(duì)預(yù)防延遲性惡心和嘔吐也具有良好的療效和安全性［18］。本項(xiàng)目組前期開展的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示［8］，重復(fù)使用第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊對(duì)預(yù)防高度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物多日化療所致的急性和延遲性惡心和嘔吐均有良好的效果，其中急性期惡心和嘔吐的控制率與第一代5-HT3RA托烷司瓊相當(dāng)，而對(duì)延遲性惡心和嘔吐的控制率顯著優(yōu)于第一代5-HT3RA，且安全性比第一代5-HT3RA好。但重復(fù)使用第二代5-HT3RA的研究報(bào)道較少，其止吐效果和安全性仍需更多的臨床研究證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，PAL組和TRO組在急性期惡心和嘔吐的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PAL組在延遲期（d2～5）和全程（d1～5）的惡心和嘔吐發(fā)生率均低于TRO組。提示第一代與第二代5-HT3RA聯(lián)合地塞米松對(duì)控制急性惡心和嘔吐的療效相當(dāng)，但第二代5-HT3RA對(duì)控制延遲性惡心和嘔吐的療效更優(yōu)。此結(jié)果與目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的結(jié)論相似［13-16］。

對(duì)于化療期間出現(xiàn)≥Ⅱ度惡心或出現(xiàn)Ⅰ度嘔吐的患者，可根據(jù)情況重復(fù)使用5-HT3RA聯(lián)合地塞米松（劑量、用法同d1）進(jìn)行強(qiáng)化預(yù)防或治療。本研究中，TRO組和PAL組分別有57.3%和39.3%患者重復(fù)使用5-HT3RA聯(lián)合地塞米松，提示在單日化療中選擇第二代5-HT3RA作為止吐藥物，可減少止吐藥物的使用。相關(guān)研究也表明［12，19-20］，重復(fù)使用二代 5-HT3RA帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松能有效預(yù)防惡心和嘔吐的發(fā)生，并且優(yōu)于第一代5-HT3RA。

《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專家共識(shí)》（2019年版）指出，對(duì)于預(yù)防性使用5-HT3RA后仍然出現(xiàn)≥Ⅱ度嘔吐的患者，可聯(lián)合使用奧氮平、甲氧氯普胺、異丙嗪等解救治療［5］。本研究中TRO組（5.2%）患者接受解救治療的比例多于PAL組（3.1%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中PAL組和TRO組患者常見的不良反應(yīng)包括Ⅰ～Ⅱ度的便秘、腹脹、頭痛和呃逆等，不良反應(yīng)發(fā)生率和程度均與文獻(xiàn)報(bào)道相似［8，15-16，18］。提示重復(fù)使用 5-HT3RA 的安全性良好。對(duì)于Ⅰ～Ⅱ度的便秘患者，可鼓勵(lì)適度活動(dòng)，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，進(jìn)食富含纖維素的食物軟化糞便，如若未緩解可給予乳果糖、番瀉葉等藥物治療。輕度腹脹者無(wú)需特殊處理，明顯腹脹者可行禁食、胃腸減壓和腸外營(yíng)養(yǎng)等治療。頭痛患者必要時(shí)可予以解熱鎮(zhèn)痛藥治療，嚴(yán)重者給予麥角胺咖啡因治療［5］。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊防治延遲性惡心和嘔吐的療效優(yōu)于第一代5-HT3RA托烷司瓊，且兩種方案的不良反應(yīng)相當(dāng)，均具有良好安全性。