蔣詩陽 趙 峻
作者單位:100730 北京 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科
妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasms,GTN)包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤等,其中前兩者多見。GTN發(fā)病率在亞洲較北美和歐洲高,其中東南亞和日本的絨毛膜癌發(fā)病率分別為9.2/40 000次妊娠和3.3/40 000次妊娠,而在北美和歐洲則約為1/40 000次妊娠[1]。大部分GTN對化療反應(yīng)較好,在有效化療的應(yīng)用下疾病治愈率可達到90%以上[2]。在疾病治愈率提升的基礎(chǔ)上,患者的生活質(zhì)量,尤其是腫瘤治療對生育力的影響成為婦科腫瘤治療的熱點問題,是否保留生育力也成為影響醫(yī)療決策的因素之一。GTN好發(fā)于育齡期女性,患者一般有生育要求,因此在制定治療方案時應(yīng)選擇對生育力影響最小的方案。目前認為只要治療適當,絕大多數(shù)GTN患者可以獲得長期緩解,并可以保留生育功能。本文就GTN保留生育功能的治療方法及治療后妊娠結(jié)局等研究進展進行闡述。
GTN的治療有其特殊性,化療是首選。根據(jù)FIGO分期及預(yù)后評分系統(tǒng)選擇單藥或聯(lián)合化療,患者的整體生存率可達到95%以上[1]?;熎陂g患者可能出現(xiàn)閉經(jīng),絕大部分可在化療結(jié)束后自行恢復(fù),但遠期仍存在絕經(jīng)年齡提前的風(fēng)險[3]。另一嚴重的遠期并發(fā)癥為白血病等第二腫瘤的發(fā)生[3-4]。目前GTN常用的化療方案如下[1,5-6]:甲氨蝶呤單藥 8 天方案、甲氨蝶呤單藥5天方案、放線菌素D單藥脈沖方案、放線菌素D 5天方案、EMA-CO(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/長春新堿+環(huán)磷酰胺)方案、FAV(長春新堿+氟尿嘧啶+放線菌素D)方案、FAEV(長春新堿+氟尿嘧啶+放線菌素D+依托泊苷)方案、EMA-EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/依托泊苷+順鉑)方案等。不同化療藥物對卵巢功能的損害程度不同。而對于有生育要求的患者,應(yīng)選擇對卵巢損傷較小的化療藥物。研究表明,烷化劑(特別是環(huán)磷酰胺)對卵巢功能的損害與劑量相關(guān),但其安全劑量沒有統(tǒng)一的閾值[7]。相比之下,抗代謝藥物對卵巢的毒性則較小。有報道顯示,甲氨蝶呤單藥化療方案對卵巢功能損害最小,而EMA-CO方案則顯著增加了患者提前絕經(jīng)的風(fēng)險;其他報道中對卵巢功能有不利影響的聯(lián)合化療方案中均包含一種或多種烷化劑,依托泊苷也與更高的絕經(jīng)提前風(fēng)險相關(guān)[3,8]。另有研究[9]發(fā)現(xiàn),使用含依托泊苷方案患者的抗苗勒氏管激素(anti-müllerian hormone,AMH)在化療期間下降幅度較不含依托泊苷方案的患者大,這種影響與依托泊苷的總劑量呈正相關(guān)。我國亦有報道,使用EMA-CO方案化療的患者出現(xiàn)閉經(jīng)的概率較單藥化療或FAV方案的患者高[10]?;谝陨弦蛩?,對于有生育要求的年輕患者,應(yīng)根據(jù)疾病分期及危險分級合理選擇化療方案,有單藥化療指征則盡量避免多藥聯(lián)合化療,在符合治療原則的情況下盡量避免選擇含有環(huán)磷酰胺、依托泊苷的方案。在此基礎(chǔ)上,治療前還應(yīng)向患者交代化療有導(dǎo)致卵巢功能障礙或卵巢早衰的潛在風(fēng)險,并在化療前請生殖內(nèi)分泌醫(yī)師會診,評估化療前的基礎(chǔ)生育力。
1.2.1 動脈栓塞 GTN具有親血管性,合并或繼發(fā)子宮動靜脈畸形(如子宮動靜脈瘺)時可發(fā)生突發(fā)的、致命性的大出血[11]。清宮術(shù)可能會加重此類出血,因此并不推薦清宮術(shù)止血。傳統(tǒng)的止血治療方法如全子宮切除術(shù)或子宮動脈結(jié)扎術(shù)均可有效地控制大出血[12]。但因腫瘤生長可導(dǎo)致子宮增大且腫瘤組織質(zhì)地較脆,同時血供豐富,手術(shù)止血有時較困難,子宮靜脈叢的擴張也使宮旁操作時更易造成出血,子宮動脈結(jié)扎術(shù)并不一定成功,而全子宮切除術(shù)則使患者永久性喪失生育功能。
隨著介入技術(shù)的發(fā)展,其在腫瘤治療中的應(yīng)用逐漸廣泛。通過對盆腔腫瘤主要供血血管進行選擇性栓塞,有針對性止血,可減少對子宮正常組織血供的影響,并保留患者的生育功能。患者可以在有意識的狀態(tài)下接受治療而無需特殊麻醉,尤其適合無法承受手術(shù)或麻醉的大出血患者。目前已有子宮動脈栓塞后患者仍對全身化療有較好反應(yīng),以及治療完成后成功足月妊娠的報道[13]。對于陰道及盆腔轉(zhuǎn)移性病灶出血,相應(yīng)供血動脈栓塞也是較好的治療選擇[11]。
1.2.2 動脈插管化療 動脈插管化療突出的優(yōu)點在于通過提高腫瘤局部的藥物濃度從而降低了化療藥物的總劑量,既提高了療效,又降低了化療毒副反應(yīng)程度和發(fā)生率。對于影像學(xué)提示子宮內(nèi)血供豐富的病灶或有肝轉(zhuǎn)移者,可根據(jù)腫瘤位置的不同選擇不同的動脈進行插管化療。對于盆腔腫瘤的治療,可將導(dǎo)管經(jīng)股動脈插入髂內(nèi)動脈或超選擇至子宮動脈及其下行支。常用的藥物有甲氨蝶呤和氟尿嘧啶/氟脫氧尿苷。臨床實踐中動脈置管或灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療可取得較滿意的療效[11]。
1.3.1 子宮病灶切除術(shù)+子宮重建術(shù) 盡管手術(shù)在GTN治療中并非占主要地位,但對于耐藥或持續(xù)存在的病灶,子宮切除術(shù)仍可使患者獲益[14]。對于其中有生育要求的患者,可考慮行子宮病灶切除術(shù)+子宮重建術(shù),以達到減少化療藥物使用劑量、縮短化療療程、提高治愈率的同時保留患者的生育功能。WANG等[15]研究顯示行子宮病灶切除術(shù)的患者腫瘤復(fù)發(fā)率為3.85%,與總體GTN的復(fù)發(fā)率相似。該研究還提示,行保守手術(shù)的患者中,腫瘤病灶大小是影響其預(yù)后的獨立危險因素,腫瘤體積大或邊界不清可能影響患者預(yù)后。
子宮病灶切除術(shù)+子宮重建術(shù)手術(shù)適應(yīng)證如下:⑴經(jīng)過多療程化療后血清β-hCG水平仍維持在正常值上限以上,并且排除假陽性的可能;⑵CT或超聲等影像學(xué)檢查提示子宮有局限性病灶存在,子宮外病灶少或無;⑶無法耐受多療程化療,并要求保留生育功能[4,15-16]。術(shù)前應(yīng)充分進行影像學(xué)評估,必須行經(jīng)陰道超聲、核磁共振或PET等檢查,明確病灶部位和范圍,排除子宮彌漫性病變及遠處轉(zhuǎn)移。術(shù)中應(yīng)仔細探查盆腹腔臟器,再次明確病灶數(shù)目、部位和范圍,病灶呈彌漫性或存在多個病灶為手術(shù)禁忌證。此外,為充分探查,避免對病灶的擠壓,手術(shù)切口應(yīng)充分,輕柔操作,盡量銳性解剖。切除病灶時應(yīng)包括腫瘤及其周邊組織0.5~1.0 cm,其后在子宮肌層多點注入氟尿嘧啶或甲氨蝶呤,縫合時勿留死腔[17]。手術(shù)以一期縫合(對合縫合或“8”字縫合)為宜,以避免二次手術(shù)導(dǎo)致剩余的子宮過小,再次妊娠時易發(fā)生流產(chǎn)或早產(chǎn)[18]。此外,化療應(yīng)與手術(shù)同時進行,手術(shù)時間一般選擇在化療療程的中間日,術(shù)前1~2 d常規(guī)行全身靜脈化療,手術(shù)當日不化療,術(shù)后第1天繼續(xù)化療,完成療程。這樣可以使圍手術(shù)期體內(nèi)化療藥物保持一定濃度,減少及控制術(shù)中及術(shù)后腫瘤細胞的播散和轉(zhuǎn)移。化療藥物可阻礙纖維組織生長,導(dǎo)致切口延期愈合,故需適當推遲拆線時間。手術(shù)標本應(yīng)進行詳細病理學(xué)檢查,尤其對于耐藥病灶,若存在混合性腫瘤如絨毛膜癌合并中間型滋養(yǎng)細胞腫瘤等情況,應(yīng)重新評估保留生育功能的可能性[19]。術(shù)后還需進行影像學(xué)檢查并監(jiān)測血清β-hCG水平。治療至血清β-hCG水平降至正常后,仍需鞏固化療1~2個療程。
1.3.2 子宮破口修補術(shù) GTN侵襲性強,腫瘤組織生長快速且易向子宮肌層侵犯,而穿透肌層可繼發(fā)子宮穿孔或子宮破裂,導(dǎo)致致命性的腹腔內(nèi)出血,需急診手術(shù)治療。大部分患者出現(xiàn)子宮破裂前尚未開始治療,也有患者在開始化療后因腫瘤組織快速破壞而導(dǎo)致子宮破裂。此類患者通常腫瘤體積較大,無法在保留生育功能的基礎(chǔ)上完全切除腫瘤。因此,對于子宮腫瘤較大而破裂口相對較小的患者,手術(shù)時可切除部分腫瘤組織進行冰凍病理檢查,如病理類型為對化療較敏感的侵蝕性葡萄胎或絨毛膜癌,不必強調(diào)一次切除全部腫瘤,尤其是未曾接受化療的初治患者;止血可采取單針或“8”字縫合,術(shù)后再輔以強有力的化療,目前已有治療成功的報道[20]。但如果病理類型為對化療不太敏感的中間型滋養(yǎng)細胞腫瘤,則應(yīng)根據(jù)腫瘤類型及大小選擇病灶切除或全子宮切除術(shù)。有條件的情況下還可在手術(shù)前進行動脈栓塞止血,以減少術(shù)中出血,也可以減少為止血而對腫瘤組織造成擠壓引起的腫瘤細胞擴散[15,21]。術(shù)后需盡快明確疾病期別并接受規(guī)范的全身化療。此外,無論進行化療還是保守性手術(shù)治療,均需與患者強調(diào):若治療過程中有化療耐藥跡象,仍有切除子宮的可能,但一般無需切除卵巢,除非卵巢有轉(zhuǎn)移。
中間型滋養(yǎng)細胞腫瘤包括胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤,這類腫瘤對化療不敏感,子宮切除術(shù)為主要的治療手段。近年有學(xué)者提出對于胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤的患者若病變局限于子宮、有強烈生育要求可考慮保留生育功能治療,手術(shù)方式包括刮宮、宮腔鏡病灶切除術(shù)、子宮病灶挖除術(shù)等,輔以EMA-EP或TP-TE(紫杉醇+順鉑/紫杉醇+依托泊苷)等全身化療[1]。根據(jù)我國多中心研究[4]報道,108例胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤患者中23例采用保留生育功能治療,該組患者的治療結(jié)局及復(fù)發(fā)率均與切除子宮患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義,其中7例患者成功懷孕。胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤保留生育功能治療有嚴格的適應(yīng)證,對于病變呈彌漫性且存在不良預(yù)后因素的患者,即使生育愿望強烈,也不應(yīng)為追求保留生育功能而延誤對腫瘤的治療。對術(shù)后病理檢查切緣陽性或有病理高危因素的患者術(shù)后還需積極進行化療,密切監(jiān)測血清學(xué)指標及影像學(xué)變化,必要時進行根治性手術(shù)治療。與腫瘤進展緩慢的胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤相比,上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤的預(yù)后較差,復(fù)發(fā)率較高,因此一般不建議上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤患者采取保留生育功能治療[22]。
血管栓塞和(或)動脈插管化療一般對GTN患者生育功能不造成影響,治愈后月經(jīng)可自然恢復(fù)正常,已有成功足月妊娠的報道[13,15,21]。多項研究[23-26]發(fā)現(xiàn),化療后妊娠的GTN患者活產(chǎn)率、早產(chǎn)率、自然流產(chǎn)率與普通人群相似,胎兒畸形率及產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率亦未增加,所生嬰兒染色體畸變率與正常人群亦無明顯差異。多藥聯(lián)合化療后繼發(fā)妊娠的結(jié)局亦與普通人群無明顯差異,其中也有伴遠處轉(zhuǎn)移的患者(包括神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移)治愈后正常生育的報道[26],還發(fā)現(xiàn)化療后妊娠的死產(chǎn)率偏高,這可能與患者于化療停止1 年內(nèi)妊娠有關(guān)[24-25]。WILLIAMS 等[27]報道,在化療結(jié)束后12個月內(nèi)妊娠的患者流產(chǎn)率、異位妊娠率、重復(fù)性葡萄胎發(fā)生率、死產(chǎn)率均與普通人群相當。而MATSUI等[28]報道,化療結(jié)束后6個月內(nèi)妊娠的患者妊娠異常率高于化療結(jié)束后12個月以后妊娠的患者。可見,終止化療后的安全妊娠時機仍有待大樣本數(shù)據(jù)驗證。目前建議停止化療1年以內(nèi)嚴格避孕,1年后如無復(fù)發(fā)跡象可解除避孕。若終止化療后1年內(nèi)意外妊娠不建議終止妊娠[1]。
目前研究認為子宮局部病灶切除+子宮重建術(shù)后可獲得成功足月妊娠,且在剖宮產(chǎn)術(shù)中可見子宮病灶挖除術(shù)的原瘢痕仍然完整[16]。WANG等[15]研究顯示,子宮局部病灶切除后患者的活產(chǎn)、足月產(chǎn)、流產(chǎn)等妊娠結(jié)局與僅行化療的患者相當,其中24例次活產(chǎn)均未出現(xiàn)子宮破裂情況,但有1例子宮瘢痕妊娠及1例宮角妊娠。部分患者由于手術(shù)造成宮腔內(nèi)或子宮外粘連而導(dǎo)致不孕或妊娠后反復(fù)流產(chǎn)。即使成功妊娠,也有異位妊娠或在妊娠晚期及分娩期發(fā)生子宮破裂的風(fēng)險。因此,妊娠期應(yīng)按照高危妊娠情況加強監(jiān)測,監(jiān)測血β-hCG水平等,且一般選擇剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠,也有陰道分娩的報道[4,15-16]。分娩后應(yīng)對胎盤進行病理學(xué)檢查,β-hCG水平應(yīng)監(jiān)測至產(chǎn)后6個月。
大多數(shù)GTN患者接受化療后解除避孕可以自然妊娠。出現(xiàn)繼發(fā)不孕的原因可能包括化療對部分患者卵巢功能造成影響導(dǎo)致卵巢早衰及排卵障礙、手術(shù)造成子宮形態(tài)及功能失常等。對于卵巢功能受損、排卵障礙的患者可以采用輔助生育技術(shù)進行促排卵治療。一項評估輔助生育技術(shù)中常用的促排卵藥物與持續(xù)性滋養(yǎng)細胞腫瘤相關(guān)性的薈萃分析發(fā)現(xiàn),雖然輔助生育技術(shù)后有繼發(fā)妊娠滋養(yǎng)細胞疾病的風(fēng)險,但是促排卵治療后發(fā)生葡萄胎及持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病的風(fēng)險與自然受孕者基本相當[29]。另一項評估不同體外受精及胚胎移植技術(shù)后葡萄胎發(fā)生率的研究亦發(fā)現(xiàn)輔助生育技術(shù)并不增加妊娠后葡萄胎的發(fā)生風(fēng)險[30]。因此認為,疾病的發(fā)生與患者及配偶自身原因相關(guān)而與輔助生育技術(shù)無關(guān),但應(yīng)用輔助生育技術(shù)妊娠時多胎妊娠的概率增加,應(yīng)加強監(jiān)測,警惕妊娠合并滋養(yǎng)細胞疾病的發(fā)生。另外,反復(fù)出現(xiàn)葡萄胎妊娠的患者可行遺傳學(xué)檢查,并應(yīng)用輔助生育技術(shù)針對遺傳學(xué)病因進行治療。通過卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)可避免三倍體葡萄胎的發(fā)生[30],若發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)性葡萄胎相關(guān)基因(如NLRK7等)陽性則應(yīng)在卵子及移植受精卵的選擇上更為謹慎[31]。
有研究發(fā)現(xiàn)注射促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonists,GnRH-a)可能對性腺毒性化療后卵巢早衰的發(fā)展具有一定保護作用[32]。卵泡刺激素是評價卵巢早衰的關(guān)鍵激素,目前越來越多的研究對AMH評估化療前后卵巢儲備功能進行評價[7]。有研究表明血清AMH水平與年齡呈負相關(guān),GTN患者化療期間AMH水平隨之下降[8],但AMH水平與隨后生育能力的相關(guān)性研究甚少。GHORANI等[33]研究報告了3例GTN患者接受多藥化療4~13個月后進行AMH檢測,AMH水平為0.07~4.62 pmol/L,但進行生育咨詢后2~9個月內(nèi)患者均自然受孕并產(chǎn)下健康嬰兒,提示GTN化療后血清AMH水平并非預(yù)測患者生育能力的可靠指標,在這種情況下應(yīng)對患者的咨詢應(yīng)謹慎。
對GTN患者的生活質(zhì)量研究發(fā)現(xiàn),與生育相關(guān)的疑慮(如擔(dān)心解除避孕后復(fù)發(fā)、不孕、妊娠異常、喪失對生育力的控制等)給患者造成明顯的痛苦,甚至出現(xiàn)抑郁等心理疾?。?4]。這類問題可能造成治療期間患者的依從性下降,以及對治療相關(guān)毒副反應(yīng)的耐受力下降,影響患者治療期間及治愈后的生活質(zhì)量,并降低治愈后的妊娠率。這些心理問題可能與患者對疾病的認識不足有關(guān),因此在給患者進行保留生育功能的治療外,治療前后均應(yīng)對患者進行生育相關(guān)的宣教及指導(dǎo),為患者完成生育愿望提供幫助。
GTN對化療反應(yīng)良好,多數(shù)患者通過化療即可治愈,在保留患者生育功能方面具有優(yōu)勢。多年的臨床實踐顯示,GTN保留生育功能治療后患者的妊娠率、妊娠質(zhì)量及分娩等均取得滿意效果。但也有部分患者因長期聯(lián)合化療及手術(shù)造成生育力損害,無法完成生育愿望。未來應(yīng)結(jié)合基礎(chǔ)研究,從疾病發(fā)生發(fā)展的角度出發(fā),盡早識別疾病從良性妊娠滋養(yǎng)細胞疾病向GTN轉(zhuǎn)變的機制,早期開展治療。此外,應(yīng)對難治、耐藥的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤進行更大樣本的研究,尋找如免疫治療等新的治療靶點和藥物,減少長期、多種化療藥物對卵巢功能的損害。同時,對保留生育功能的治療還應(yīng)更個體化、全面化,探索治療前后評估卵巢功能的有效指標,以明確化療期間如何對卵巢功能進行有效保護。孕前評估與妊娠方式指導(dǎo)等方面亦還需更深入細致的研究,而與輔助生殖、產(chǎn)科的多學(xué)科合作將為婦科腫瘤保留生育功能治療提供更多的思路。