胡 蓉 李 濤 周林福,2

支氣管肺癌(肺癌)是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]。在成年男性中，肺癌發(fā)病率和死亡率均占首位，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌85%[2]，目前肺癌的治療主要有手術(shù)治療、化療、放療、靶向治療、抗腫瘤血管生成治療、免疫治療等。雖然近幾十年來(lái)，在治療方面取得了一定的進(jìn)展，但5年生存率仍不高，低于15%[3]。尤其，對(duì)于晚期、無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變、體力狀況評(píng)分差的患者，迫切需要一些新的治療手段來(lái)提升患者的生存獲益和生活質(zhì)量。隨著腫瘤分子生物學(xué)等研究的飛速進(jìn)展，抗血管生成治療、靶向治療、免疫治療已成為肺癌尤其是NSCLC研究的熱點(diǎn)，為肺癌的治療提供了新的廣闊的前景。

血管生成是腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)，通過(guò)新生血管生成，為腫瘤細(xì)胞增殖提供必要的氧氣和營(yíng)養(yǎng)。阿帕替尼是一種新型小分子抗血管生成劑，它可以高選擇性結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)，阻斷其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，減少腫瘤血管生成和微血管密度，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受抑[4-5]。目前，阿帕替尼已被批準(zhǔn)用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療，國(guó)內(nèi)正在積極開(kāi)展阿帕替尼治療包括肺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。本文就阿帕替尼在肺癌臨床治療中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

一、腫瘤抗血管生成治療

2004年IPASS實(shí)驗(yàn)結(jié)果將表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變NSCLC患者，標(biāo)準(zhǔn)一線治療從化療變更為EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)藥物治療[6]，成為精準(zhǔn)治療的分水嶺，打破了實(shí)體惡性腫瘤尤其是晚期腫瘤患者治療的瓶頸，靶向治療成為腫瘤治療的新手段和研究熱點(diǎn)。根據(jù)細(xì)胞信號(hào)通路的不同，目前關(guān)于肺癌靶向治療的藥物，主要有針對(duì)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因EGFR、間變淋巴瘤激酶融合基因突變(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、C-Ros癌基因1重組蛋白(ros oncogene 1, ROS1)的TKI；也有抗腫瘤血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)單克隆抗體(貝伐珠單抗)、抗VEGFR單克隆抗體(雷莫蘆單抗)以及抑制VEGFR酪氨酸激酶的TKI。腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要環(huán)節(jié)是腫瘤血管生成，于是抗血管生成藥物成為近年來(lái)腫瘤治療的一個(gè)重要方向[7]。

VEGF家族是同源二聚體糖蛋白，其成員有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF(胎盤生長(zhǎng)因子)，是血管生成通道中的關(guān)鍵蛋白。VEGF家族可結(jié)合三種不同的酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)受體(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)。研究表明，VEGF和VEGFR可在多種腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮中高表達(dá)。VEGFR-2是II型細(xì)胞表面跨膜激酶受體，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)骨髓來(lái)源的內(nèi)皮祖細(xì)胞，是VEGF誘導(dǎo)的血管生成信號(hào)的主要介質(zhì)，可以結(jié)合所有的VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D亞型。VEGF-A和VEGFR-2的結(jié)合可誘導(dǎo)不同信號(hào)通路產(chǎn)生串聯(lián)。盡管與VEGFR-1相比，VEGFR-2與VEGF親和力較低，結(jié)合率降低了十倍，但同時(shí)又有很強(qiáng)的酶活性。VEGF與VEGFR-2的結(jié)合可導(dǎo)致多個(gè)下游通路的磷酸化和激活，促進(jìn)腫瘤血管生成的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[8-9]，磷酸化的下游靶標(biāo)是更為有效的信號(hào)媒介。因此，VEGFR-2仍被認(rèn)為是血管生成的主要驅(qū)動(dòng)因素，使用抗體或小分子特異性抑制劑，結(jié)合VEGF或干擾VEGFR-2不同功能位點(diǎn)，從而抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)[10]，已成為抗腫瘤治療新靶點(diǎn)的重中之重。

根據(jù)抗血管生成藥物的作用機(jī)制，目前應(yīng)用于臨床的靶向藥物主要分為以下三類，包括抗VEGF抗體(貝伐珠單抗)、抗VEGFR抗體(雷莫蘆單抗)、抑制VEGFR TKI(舒尼替尼、索拉非尼、阿帕替尼、帕佐替尼)。索拉菲尼已被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌和肝癌的一線治療，舒尼替尼被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤的治療，帕佐替尼被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌和軟組織肉瘤的治療[11]。然而，關(guān)于肺癌的抗血管生成藥物，迄今僅有內(nèi)皮抑素和貝伐珠單抗與含鉑化療方案被CFDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的一線治療。

二、阿帕替尼在肺癌中的臨床應(yīng)用

甲磺酸阿帕替尼是江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的新一代小分子VEGFR-2 TKI。近幾年來(lái)，阿帕替尼在肺癌尤其是NSCLC的治療得到了廣泛研究，取得了很大的進(jìn)展，多項(xiàng)研究于2018年世界肺癌大會(huì)正式公布，阿帕替尼聯(lián)合其他治療手段(EGFR-TKI/化療/放療/免疫治療)成為新的治療趨勢(shì)。

1. 阿帕替尼在晚期NSCLC中的應(yīng)用： Luo等[12]將68例一線治療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者分為觀察組(n=32)和對(duì)照組(n=36)。觀察組患者接受阿帕替尼聯(lián)合二線或三線化療，對(duì)照組患者接受單純二線或三線化療。結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合化療對(duì)一線治療后進(jìn)展的晚期 NSCLC 患者療效較好，可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且具有良好的安全性，值得在臨床推廣應(yīng)用。Liu等[13]對(duì)34例肺癌患者(11例鱗癌，23例腺癌)使用阿帕替尼(250 mg)進(jìn)行二線或三線治療作了回顧性分析，15例患者有基因突變或擴(kuò)增，結(jié)果顯示，平均PFS為4個(gè)月，疾病控制率(disease control rate, DCR)達(dá)61.76%，不良反應(yīng)可控、可耐受；Song等[14]予阿帕替尼500 mg對(duì)進(jìn)展期NSCLC患者進(jìn)行三線或四線治療，平均PFS為4.2個(gè)月，DCR達(dá)61.9%。另一方面，隨著PD-1抗體的上市，Zhou等[15]進(jìn)行了阿帕替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑SHR-1210(PD-1抗體)治療晚期NSCLC患者的Ⅰb期研究(NCT03083041)，采用阿帕替尼250 mg和375 mg兩種劑量聯(lián)合SHR-1210(200 mg，q2w)探索不同劑量阿帕替尼聯(lián)合SHR-1210用于既往接受過(guò)二線及以上化療的晚期非磷NSCLC患者的有效性和安全性。結(jié)果表明，患者客觀緩解率(ORR)達(dá)41.2%，DCR達(dá)94.1%，SHR-1210中斷給藥的患者250 mg組1例，375 mg組4例，有4例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件(SAE)，均為375 mg組，該研究說(shuō)明SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼250 mg方案，在晚期NSCLC患者的治療中顯示出良好的耐受性和抗腫瘤療效，具有協(xié)同增效的效果，因此也被推薦為Ⅱ期研究的用藥方案，目前臨床研究正在進(jìn)行中，部分研究結(jié)果入選第55屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)。Wu等[16]亦開(kāi)展了PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的開(kāi)放性、單臂、多中心的Ⅱ期臨床研究(NCT03085069)，目前試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2. 阿帕替尼在EGFR突變陽(yáng)性NSCLC治療中的應(yīng)用： Zhang等[17]進(jìn)行的阿帕替尼聯(lián)合EGFR TKI一線治療EGFR突變NSCLC患者Ⅰ期單中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究(NCT02824458)結(jié)果已正式公布。該研究入組13例患者，均為Ⅳ期肺腺癌患者，1例發(fā)生嚴(yán)重不良事件，11例發(fā)生不良事件，62%患者用藥時(shí)長(zhǎng)超過(guò)1年，最長(zhǎng)超過(guò)19個(gè)月；客觀反應(yīng)率(ORR)83.3%，DCR 91.7%，500 mg組無(wú)進(jìn)展生存(progression free survival, PFS)達(dá)19個(gè)月，250 mg組13個(gè)月，目前多數(shù)患者還在隨訪中。該研究首例評(píng)價(jià)了阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性進(jìn)展期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的安全性與療效，說(shuō)明A+T治療模式對(duì)于EGFR陽(yáng)性肺癌患者的一線治療的可行性。

Song等[18]就阿帕替尼聯(lián)合EGFR TKI治療TKI耐藥后NSCLC進(jìn)行了開(kāi)放、單中心、對(duì)照、探索性研究(NCT17012051)，25例患者入組，其中阿帕替尼治療組18例，給予250 mg阿帕替尼+EGFR TKI；化療組7例，使用培美曲塞或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類治療，主要終點(diǎn)指標(biāo)為ORR，每6周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，阿帕替尼組ORR為20%，化療組ORR達(dá)16.7%。截止投稿前，阿帕替尼治療組中位用藥時(shí)間為187 d，尚未達(dá)到PFS；腦轉(zhuǎn)移病灶顯著縮??；患者總體耐受性良好，主要的3級(jí)毒副作用(adverse effect, AE)集中在高血壓、蛋白尿等抗血管生成靶向藥物特征性不良反應(yīng)。Chen等[19]亦進(jìn)行了EGFR突變型患者在EGFR-TKI耐藥后聯(lián)合阿帕替尼治療的單中心、單臂研究(ChiCTR1800017863)，仍然使用阿帕替尼250 mg加EGFR TKI治療，結(jié)果顯示DCR為80%，10%患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)蛋白尿，毒副作用可接受。

Li等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)單臂、單中心、探索性前瞻臨床研究(NCT03050411)，觀察EGFR突變型NSCLC患者在EGFR-TKI耐藥后聯(lián)合阿帕替尼治療的有效性與安全性，結(jié)果顯示中位PFS為4.6個(gè)月，無(wú)4級(jí)及以上不良反應(yīng)，不良反應(yīng)可控、可耐受，為EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者提供了新的治療選擇。另外，Xu等[21]觀察了埃克替尼耐藥后，?？颂婺崧?lián)合阿帕替尼治療的療效與安全性，結(jié)果同樣令人期待，全部患者中位PFS為5.33個(gè)月，患者耐受性好，無(wú)3/4級(jí)不良事件。Li等[22]指出，EGFR和VEGF/VEGFR信號(hào)通路聯(lián)系非常緊密，EGFR磷酸化可以上調(diào)VEGF表達(dá)，阿帕替尼與EGFR TKI之間存在協(xié)同效應(yīng)，兩者聯(lián)合在抑制EGFR、VEGFR-2以及CD31(一種血管生成標(biāo)志物)表達(dá)等方面有協(xié)同效應(yīng)，除了降低微血管數(shù)量、VEGFA、EGFR及VEGFR-2磷酸化水平之外，還能抑制AKT/mTOR和ERK通路，延緩腫瘤生長(zhǎng)[22-23]。

3. 阿帕替尼在EGFR野生型NSCLC治療中的研究： Lv等[24]進(jìn)行了阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療EGFR野生型NSCLC患者單臂、開(kāi)放、單中心、探索性研究(NCT01933347)，選擇了至少接受過(guò)一線化療失敗的驅(qū)動(dòng)基因陰性、至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶NSCLC患者30例入組，阿帕替尼500 mg/d口服和多西他賽60 mg·m2/d，d1，q3w，以PFS作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，結(jié)果顯示中位PFS為5.27個(gè)月，中位OS為9.63個(gè)月，DCR達(dá)96.55%，大部分患者在用藥后迅速出現(xiàn)腫瘤病灶縮小，大多數(shù)不良事件均為1～2級(jí)，3級(jí)AE主要包括高血壓、手足皮膚反應(yīng)等靶向藥物特征性不良反應(yīng)，血液學(xué)相關(guān)3級(jí)不良事件主要包括白細(xì)胞減少癥等化療相關(guān)的不良反應(yīng)，總體耐受性良好。Yu等[25]一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療一線化療進(jìn)展的晚期野生型NSCLC前瞻、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究(NCT03256721)，結(jié)果顯示聯(lián)合組和單藥組PFS分別為6.3個(gè)月和2.6個(gè)月，DCR為86.67%和37.5%，提示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療EGFR陰性NSCLC患者，具有一定的治療潛力。Wu等[26]報(bào)道了1例進(jìn)展期、野生型NSCLC患者使用阿帕替尼聯(lián)合厄洛替尼治療的病例，患者為65歲女性，左上葉肺腺癌(cT4N2M1b，Ⅳ期)，PS評(píng)分為2分，PFS為15.4個(gè)月，除了手足綜合征和腹瀉之外，沒(méi)有見(jiàn)到其他的嚴(yán)重不良事件發(fā)生，但是作者沒(méi)有對(duì)其中的機(jī)制作進(jìn)一步探討。

4. 小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)： 阿帕替尼在SCLC治療中也有不俗的進(jìn)展。Yan等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)化療后廣泛期非小細(xì)胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC)患者予以阿帕替尼維持治療的單中心、回顧性研究，23例誘導(dǎo)化療后無(wú)進(jìn)展的患者被納入研究，每天口服250 mg阿帕替尼，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示從維持治療開(kāi)始中位PFS為4.1個(gè)月，從誘導(dǎo)化療開(kāi)始中位PFS為8.3個(gè)月，相應(yīng)的中位OS分別為12.5個(gè)月和17個(gè)月，常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件為手足綜合征(43.5%，10/23)、繼發(fā)性高血壓(30.4%，7/23)、疲勞(17.4%)、蛋白尿(13.0%)、惡心(13.0%)和口腔黏膜炎(8.7%)，血液學(xué)毒性有血小板減少(30.4%)、白細(xì)胞減少(26.1%)和貧血(17.4%)，3級(jí)或4級(jí)毒性主要是手足綜合征(8.7%，2/23)和高血壓(4.3%，1/23)。

Liu等[28]進(jìn)行了阿帕替尼治療二線和二線后化療失敗SCLC患者的前瞻性研究(NCT02995187)，主要研究終點(diǎn)為PFS，22例二線和二線后化療失敗SCLC患者入組，19例患者可進(jìn)行有效性評(píng)估，阿帕替尼500 mg，每天一次，口服，中位PFS達(dá)140 d，大多數(shù)不良事件均為1～2級(jí)，3級(jí)AE主要包括高血壓、蛋白尿等抗血管生成靶向藥物特征性不良反應(yīng)。Fan等[29]一項(xiàng)阿帕替尼治療二/三線化療后ES-SCLC單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究(NCT02945852)，選擇了至少接受過(guò)前期二線化療失敗后的40例ES-SCLC患者入組，主要終點(diǎn)指標(biāo)為PFS，次要終點(diǎn)指標(biāo)為DCR、ORR、OS、安全性，每天阿帕替尼500 mg口服，28 d為一個(gè)治療周期，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，截止最近一次的隨訪，共計(jì)28例患者死亡，中位PFS為90 d，中位OS為118 d，大多數(shù)不良事件均為1～2級(jí)，3級(jí)AE主要包括高血壓、蛋白尿等抗血管生成靶向藥物特征性不良反應(yīng)；此外，Qiu等[30]進(jìn)行了阿帕替尼聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委熯M(jìn)展期SCLC的臨床研究，14例一線化療失敗后的晚期SCLC患者被納入研究，阿帕替尼每天250 mg以及拓?fù)涮婵? mg qd，d1-d5，q4w直至疾病進(jìn)展，ORR為14.3%，DCR達(dá)92.9%；Hong等[31]關(guān)于阿帕替尼治療二線或三線化療失敗后廣泛期SCLC單中心回顧性研究，也提示有一定療效。上述幾個(gè)臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，雖然樣本數(shù)都不多，但顯示了阿帕替尼在二/三線化療后ES-SCLC患者中令人鼓舞的客觀緩解率和生存數(shù)據(jù)，同時(shí)具有可接受的安全性，這提示阿帕替尼具有良好的臨床療效和可控的毒性，將很有可能為SCLC患者提供一種新的治療策略。

有專家對(duì)PD-1聯(lián)合阿帕替尼治療SCLC也進(jìn)行了一些探索。Wang等[32]開(kāi)展了免疫檢查點(diǎn)抑制劑(卡瑞利珠單抗)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床研究(PASSION，NCT03417895)，剛剛公布的結(jié)果顯示，阿帕替尼每日服藥組確認(rèn)的ORR為34.0%，疾病控制率(DCR)為68.1%；中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為3.6個(gè)月，中位OS為8.4個(gè)月。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，化療敏感患者(鉑類化療后疾病復(fù)發(fā)≥90天)和化療抵抗患者(鉑類化療后疾病復(fù)發(fā)<90 d)具有相似的ORR(37.5%vs. 32.3%)、中位PFS(3.6vs. 2.7個(gè)月)和中位OS(9.6vs. 8.0個(gè)月)。安全性方面，59例患者中，有43例(72.9%)患者報(bào)告了≥3級(jí)的治療相關(guān)不良事件，最常見(jiàn)的為高血壓(25.4%)、手足綜合征(13.6%)和血小板計(jì)數(shù)減少(13.6%)。整體而言，報(bào)告的不良事件可控。5例(8.5%)患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)不良事件而停藥，沒(méi)有出現(xiàn)與治療有關(guān)的死亡事件。此研究提示在含鉑化療失敗的ED-SCLC患者中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼作為二線治療對(duì)化療敏感和化療抵抗患者均顯示出強(qiáng)有力的抗腫瘤活性，并具有可接受的毒性。

三、阿帕替尼的安全性評(píng)價(jià)

多項(xiàng)研究均對(duì)阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療的安全性進(jìn)行了很好的研究和評(píng)估。目前在肺癌臨床研究中納入樣本量最多的一項(xiàng)研究為Fang等[33]所做的一項(xiàng)阿帕替尼治療野生型、進(jìn)展期三線及以上NSCLC患者的研究。此研究表明，36例患者中，主要不良反應(yīng)為高血壓(55.6%)、手足綜合征(30.5%)、蛋白尿(22.2%)，4例因發(fā)生高血壓和手足綜合征阿帕替尼劑量改為250 mg，發(fā)生3級(jí)不良事件的有高血壓(16.7%)、手足綜合征(11.1%)、蛋白尿(5.6%)、中性粒細(xì)胞減少癥(2.8%)以及血小板減少癥(2.8%)，少見(jiàn)的不良事件還有黏膜炎(11.1%)、惡心(8.3%)、疲勞(5.6%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(8.3%)、高膽紅素血癥(2.8%)、咯血(2.8%)、厭食(8.3%)、睪丸腫脹(2.8%)及腹瀉(2.8%)。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度、可控，沒(méi)有發(fā)生4級(jí)不良事件或治療相關(guān)性死亡的病例。因此，阿帕替尼毒副作用輕微，風(fēng)險(xiǎn)可控，相較于傳統(tǒng)的化療藥物優(yōu)勢(shì)明顯。

近年來(lái)，抗血管生成抑制劑在肺癌治療領(lǐng)域中的研究越來(lái)越廣泛，其重要性也越來(lái)越凸顯。多項(xiàng)研究表明，各種類型、分期的肺癌患者在阿帕替尼單藥及聯(lián)合治療(如EGFR-TKI，免疫檢查點(diǎn)治療，化療)中都有不同程度的獲益，對(duì)于ECOG評(píng)分較差的晚期肺癌患者或者接受多次放化療、不能耐受的患者無(wú)疑帶來(lái)了新的福音，但是，目前多數(shù)仍為小樣本研究，需要更大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。不過(guò)，經(jīng)過(guò)多線治療的VEGFR2-906T>C CC/TC 基因型、進(jìn)展期NSCLC患者，使用阿帕替尼治療效果不好[34]；Fang等[35]研究顯示，發(fā)生高血壓的患者治療反應(yīng)率比沒(méi)有高血壓的患者高5倍多，PFS和OS也明顯延長(zhǎng)，考慮高血壓可能是阿帕替尼治療價(jià)廉、有效、早期的標(biāo)志物。關(guān)于阿帕替尼抗血管生成的具體機(jī)制，以及聯(lián)合EGFR TKI、免疫檢查點(diǎn)治療等作用機(jī)制，是否能找到可預(yù)測(cè)療效和毒副作用的生物標(biāo)志物來(lái)選擇最佳抗血管生成藥物等，仍亟待進(jìn)一步探索。毋庸置疑，隨著研究的進(jìn)一步深入，阿帕替尼抗腫瘤血管生成治療有望成為肺癌治療中的一個(gè)重要手段。