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結(jié)直腸癌免疫治療的研究進展

2020-01-07 10:40曾家興丁杰夏宇李翔宇張媛玲黃銳陳俊豪張林樊斐李顯
中國癌癥防治雜志 2020年6期
關鍵詞:免疫原性免疫治療抗原

曾家興 丁杰 夏宇 李翔宇 張媛玲 黃銳 陳俊豪 張林 樊斐 李顯

作者單位:550000 貴陽 1貴州醫(yī)科大學;2貴州省人民醫(yī)院胃腸外科;3貴州省人民醫(yī)院口腔科;4貴州大學醫(yī)學院

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,在全球發(fā)病率居癌癥第4位,死亡率居第2位[1]。CRC治療主要以手術為主,放化療為輔,但超過50%的患者確診或后續(xù)治療中發(fā)生轉(zhuǎn)移,失去標準治療的機會,預后較差。近年來,隨著分子生物學、腫瘤免疫學的迅速發(fā)展,免疫治療已成為一種新的腫瘤治療手段。目前,CRC的免疫治療主要分為特異性主動免疫治療、非特異性主動免疫治療和被動免疫治療,在部分亞型患者中已取得良好療效。本文就CRC免疫治療的研究進展作一綜述。

1 特異性主動免疫治療

特異性主動免疫治療是指給機體輸入具有抗原性的腫瘤疫苗,刺激機體增強或激活免疫系統(tǒng),使機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答反應,從而達到殺傷腫瘤的目的。腫瘤抗原疫苗主要分為細胞疫苗(腫瘤細胞或細胞裂解物、樹突狀細胞疫苗等)、分子疫苗(肽疫苗、DNA疫苗等)、載體疫苗(編碼腫瘤抗原的重組病毒載體等)等。

1.1 細胞疫苗

1.1.1 全腫瘤細胞疫苗 將自體或異體腫瘤細胞及細胞裂解物作為疫苗,其含有全系列的腫瘤相關抗原(tumor-associated antigen,TAA),可消除其致瘤性但保留免疫原性,一般聯(lián)合免疫佐劑如卡介苗使用,即全腫瘤細胞疫苗。UYL-DE GROOT等[2]報道OncoVAX疫苗(一種結(jié)合卡介苗的自體腫瘤細胞疫苗)可明顯延長Ⅱ期CRC患者的無復發(fā)間期、總生存期(OS)和無復發(fā)生存期,但Ⅲ期患者獲益并不明顯。一項納入2 993例CRC患者的薈萃分析也表明,手術聯(lián)合OncoVAX疫苗較單純手術可延長患者總生存時間,提高無復發(fā)生存率[3]。此外,還可通過基因修飾使腫瘤細胞表達相關蛋白,誘發(fā)T細胞免疫反應,從而提高免疫原性[4]。但是,全腫瘤細胞疫苗只有一部分蛋白質(zhì)對癌細胞特異,而大多數(shù)與正常細胞共享,因此特異性不高,免疫原性也較低。因此,未來通過尋找特定的佐劑與全腫瘤細胞疫苗結(jié)合,從而產(chǎn)生更高的免疫原性或改變免疫反應類型,以增強抗原特異性免疫反應來殺傷腫瘤細胞,可能是潛在的研究方向。

1.1.2 樹突狀細胞疫苗 樹突狀細胞(dendritic cell,DC)是功能最強的抗原提呈細胞,可誘導特異性T細胞反應。將腫瘤細胞裂解物、抗原肽或蛋白、DNA或mRNA產(chǎn)物等裝載在DC上,即為DC疫苗。其中DC疫苗Provenge/sipuleucel-T已被美國FDA批準用于治療前列腺癌,在CRC治療中也表現(xiàn)了一定應用前景。一項Ⅱ期臨床試驗[5]將負載自體腫瘤裂解物的DC疫苗接種至CRC肝轉(zhuǎn)移患者,結(jié)果疫苗組表現(xiàn)為更少及延遲復發(fā)趨勢,較觀察組的中位無病生存期明顯延長(25.26個月vs 9.53個月)。一項Ⅰ期臨床試驗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic CRC,mCRC)且標準化療失敗的患者皮下注射癌胚抗原(CEA)致敏的DC疫苗及作為佐劑的破傷風類毒素,同樣在小部分患者中觀察到抗CEA免疫反應增強和臨床獲益[6]。還有研究發(fā)現(xiàn),PD-L1抗體可促進DC成熟并增強DC1亞型功能,還可能增加被激活的細胞毒T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)的數(shù)量,并產(chǎn)生具有更強抗腫瘤活性的CTL[7]。因此,靶向內(nèi)源性DC疫苗(負載免疫檢查點抑制劑的DC)或與過繼細胞療法等免疫治療聯(lián)合也可能是值得研究的方向。

1.2 分子疫苗

1.2.1 肽疫苗 肽疫苗是由一個或多個短或長的氨基酸序列作為腫瘤抗原制備而成的疫苗,可結(jié)合一些疫苗佐劑。肽疫苗可識別腫瘤細胞表面的抗原多肽或其內(nèi)部異常表達的蛋白,修飾潛力及靶向腫瘤的特異抗原能力較強。在CRC中,肽疫苗可靶向CRC細胞表達的多種TAA,如CEA、抑癌基因p53、熱休克蛋白等。一項Ⅰ期臨床試驗[8]將表達CEA蛋白的肽疫苗接種至25例表達CEA的轉(zhuǎn)移性癌癥患者(包括CRC 22例),其中5例患者病情穩(wěn)定超過3個月以上且研究期間CEA穩(wěn)定,而部分患者接種后抗原特異性CD8+T細胞和CD4+T淋巴細胞增加,調(diào)節(jié)性T細胞減少。也有研究將p53合成長肽疫苗接種至10例mCRC患者,結(jié)果9例誘導出p53特異性T細胞反應,其中6例持續(xù)反應6個月,且聯(lián)合干擾素IFN-α可進一步提高療效[9-10]。由此可見,免疫治療聯(lián)合應用可能是解決TAA免疫原性弱的方法之一。此外,一項Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白105肽疫苗可誘導CRC及食管癌患者產(chǎn)生抗腫瘤特異性免疫反應,并改善預后[11]。因此認為,通過修飾腫瘤細胞中的抗原肽或?qū)⑼暾目乖囊肟乖岢始毎ㄈ鏒C)中,有望增加免疫原性和疫苗的抗腫瘤效果。

1.2.2 DNA疫苗 DNA疫苗是將一段編碼腫瘤特異性抗原的DNA與質(zhì)粒等重組并導入機體,在體內(nèi)表達特異性抗原蛋白而產(chǎn)生相應的特異性免疫應答。其中質(zhì)粒載體無免疫原性,本身可作為佐劑。通過選擇和優(yōu)化要插入質(zhì)粒DNA的最佳抗原可提高其免疫原性,或?qū)NA疫苗與其他補充療法結(jié)合,可以減弱腫瘤免疫抑制作用或增加免疫細胞活性或數(shù)量,從而提高其活性。但是有關DNA疫苗用于CRC的臨床研究有限。

1.3 病毒載體疫苗

病毒載體疫苗是以病毒為載體結(jié)合某種腫瘤抗原和共刺激分子的重組病毒疫苗,病毒載體具有天然免疫原性,可充當佐劑,從而更好地誘導抗腫瘤免疫反應。目前常見的載體病毒有腺病毒、禽痘病毒和牛痘病毒等。鳥苷酸環(huán)化酶C(guanylyl cyclase C,GUCY2C)是一種跨膜受體,在CRC中普遍過表達,一項Ⅰ期臨床試驗在Ⅰ期、Ⅱ期CRC患者接種基于GUCY2C的腺病毒疫苗,結(jié)果所有患者均未發(fā)生1級以上不良事件,10%的患者對GUCY2C有抗體應答,而40%的患者表現(xiàn)出GUCY2C特異性的T細胞應答,但GUCY2C特異的T細胞反應僅是CD8+T細胞[12]。可見,該疫苗的局限是對媒介的免疫反應不強,有致病及插入突變可能,未來或可通過優(yōu)化載體及改善接種方式提高免疫原性。

2 非特異性主動免疫治療

非特異性主動免疫治療是通過增強機體總的免疫功能,激活機體的抗腫瘤免疫反應,從而達到殺傷腫瘤的目的。主要的免疫反應調(diào)節(jié)劑有細菌菌苗,如卡介苗、短小棒狀桿菌菌苗;免疫因子,如轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸等。胸腺肽α1是一種非特異性免疫增強劑,一項研究[13]采用胸腺肽α1聯(lián)合化療治療晚期CRC患者,對照組采用XELOX方案治療,結(jié)果治療后兩組輔助性T細胞17百分比、調(diào)節(jié)性T細胞百分比及兩者比值均降低,且治療組較對照組降低幅度更大,提示胸腺肽α1聯(lián)合化療治療可改善患者免疫功能,增強機體免疫監(jiān)視。近期也有研究發(fā)現(xiàn)霍亂毒素可作為免疫反應調(diào)節(jié)劑,可發(fā)揮抗炎作用,減少結(jié)腸息肉的發(fā)生。該研究納入175例CRC患者,確診后接種了霍亂疫苗(由滅活的霍亂弧菌O1全細胞和霍亂毒素B亞基組成),與未接種的對照組相比,癌癥相關死亡率降低了47%,全因死亡率降低了41%,且降低的死亡風險很大程度與CRC診斷時的年齡、性別和診斷階段無關[14]。因此,通過聯(lián)合非特異性和特異性免疫治療,或聯(lián)合應用不同的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是有價值的探索方向之一。

3 被動免疫治療

被動免疫治療不是刺激機體產(chǎn)生免疫應答,而是通過給機體輸注外源性免疫效應物質(zhì)來獲得特異性的免疫能力。其優(yōu)點是效應快,輸入即可獲得免疫力;缺點是維持時間短。目前被動免疫治療主要包括輸注抗體、殺傷性細胞和細胞因子等。

3.1 單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑

免疫應答過程受多種共刺激分子和抑制性分子調(diào)節(jié),其中抑制性分子稱為免疫檢查點。目前的免疫檢查點主要有PD-1及其配體PD-L1、CTLA-4、淋巴細胞活化基因3(LAG3)、T細胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)等,被FDA批準用于臨床應用的免疫檢查點抑制劑有抗PD-1抗體(如Pembrolizumab、Nivolumab)、抗 PD-L1 抗體(如 Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab)及抗CTLA-4抗體(如Ipilimumab)等。

腫瘤微環(huán)境的發(fā)現(xiàn)促進了CRC免疫治療的發(fā)展。一般認為錯配修復功能缺陷(dMMR)等同于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H),而錯配修復功能完整(pMMR)等同于微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定(MSI-L)或(和)微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)。目前在dMMR/MSI-H mCRC患者中進行了兩項Ⅱ期Pembrolizumab試驗(KEYNOTE-016和KEYNOTE-164)和一項Ⅱ期Nivolumab試驗(CheckMate 142)。在 KEYNOTE-016試驗中,dMMR CRC患者免疫相關容觀緩解率(ORR)和20周無進展生存(PFS)率分別為40%和78%;pMMR CRC患者相應的發(fā)生率則分別為0和11%;dMMR非CRC患者相應的發(fā)生率為71%和67%[15]。在KEYNOTE-164隊列A的61例患者中(先前至少接受兩種治療),ORR為28%(中位隨訪時間≥54周),12個月的PFS為 34%,12個月的 OS為 72%[16]。而在 KEYNOTE-164隊列B的63例患者中(先前至少一種治療),ORR為32%(中位隨訪時間為12.6個月),12個月PFS為41%,12個月 OS為 76%[17]。CheckMate 142研究一共包含3個隊列,包括晚期后線治療的2個隊列(Nivolumab單藥組和Nivolumab+Ipilimumab聯(lián)合組)和晚期一線治療的1個隊列,后線治療的2個隊列中單藥組 ORR為 31%,≥12周疾病控率(DCR)為69%,12個月PFS率和OS率分別為50%和73%;聯(lián)合組患者相應的數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于單藥組,ORR為 55%,≥12周 DCR為 80%,12個月 PFS率為71%,12個月OS率為85%,但聯(lián)合組患者3~4級治療相關毒性從20%增加到32%,嚴重不良事件也從12%增加到20%[18-20]。隊列3中未經(jīng)治療的患者接受 Nivolumab加低劑量的Ipilimumab,ORR為60%,DCR為84%,12個月PFS率為77%[21]。綜合以上研究結(jié)果認為,兩種PD-1單抗在dMMR型CRC患者后線單藥治療中的療效相當,擴展至dMMR型泛實體瘤同樣獲得類似的療效,且與單藥治療相比,聯(lián)合CTLA-4單抗的雙免疫療法療效更好,但增加了毒副作用。最近,一項Ⅲ期研究 KEYNOTE-177[22],評估了Pembrolizumab對比標準治療(化療±貝伐珠單抗或西妥昔單抗)一線治療307例dMMR/MSI-H mCRC患者的療效和安全性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Pembrolizumab一線治療MSI-H/dMMR mCRC PFS明顯改善,治療相關不良事件更少,有望成為該類患者新的治療標準。此外,CHALABI研究[23]首次將免疫治療用于早期結(jié)腸癌的新輔助治療,以Nivolumab+Ipilimumab作為Ⅰ~Ⅲ期CRC患者的新輔助免疫治療方案,dMMR和pMMR各7例,均6周內(nèi)手術,結(jié)果顯示新輔助免疫治療安全性良好,手術無延遲;4例dMMR患者表現(xiàn)為病理重大緩解,而pMMR幾乎沒有病理應答,說明與傳統(tǒng)放化療相比,新輔助免疫治療也擁有優(yōu)勢。來自日本的一項Ⅰb期研究REGONIVO[24]以Regorafenib(多激酶抑制劑)聯(lián)合Nivolumab治療既往曾接受治療的晚期胃癌和CRC患者,發(fā)現(xiàn)PFS獲益且安全性可控,為MSS CRC患者帶來新的曙光。綜上可見,dMMR型患者CRC免疫治療療效優(yōu)于pMMR型,但是CRC大部分為pMMR型,dMMR型患者僅占其中一小部分(不足5%)。因此,如何誘導占多數(shù)的pMMR型患者表現(xiàn)出與dMMR型相似的免疫學特性或?qū)γ庖忒煼ǖ姆磻?,以及?lián)合治療的選擇及篩選優(yōu)勢群體成為目前面臨巨大挑戰(zhàn)。

3.2 細胞療法

細胞療法又稱過繼細胞免疫治療(adoptive cell transfer therapy,ACT),是通過外界修飾讓免疫細胞成為能夠識別腫瘤細胞的T細胞,從而引發(fā)對腫瘤細胞的免疫作用。常見的免疫效應細胞有CTL、自體腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)、自然殺傷細胞、自體淋巴因子激活的殺傷細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞及經(jīng)基因修飾改造的T細胞,如嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)和T細胞受體嵌合型T細胞等。ACT的淋巴細胞主要來源于自體腫瘤細胞,如TIL,是從實體腫瘤分離出的淋巴細胞,經(jīng)體外擴增后回輸體內(nèi),能表現(xiàn)出更強的抗腫瘤效應。TRAN等[25]在mCRC患者TIL中發(fā)現(xiàn)針對KRAS突變的CD8+T細胞應答,將這種CD8+T細胞擴增后輸回患者體內(nèi),結(jié)果肺轉(zhuǎn)移瘤均縮小,其中1個病變治療后9個月進展,但切除后3個月內(nèi)病變無進展。

CAR-T療法是一種更精準的細胞免疫治療,是通過基因工程使T細胞表面表達能識別特異性腫瘤抗原的受體(該受體稱為CAR),再在受體胞內(nèi)段加上引起T細胞活化的信號傳遞區(qū)域,這種表達CAR的T細胞,可特異性殺傷腫瘤細胞。ZHANG等[26]使用CEA靶向的CAR-T治療10例CEA(+)mCRC患者,7例4周內(nèi)病情平穩(wěn),其中2例病情穩(wěn)定30周以上,2例腫瘤縮小,且均未發(fā)現(xiàn)與CAR-T治療相關的嚴重不良事件,長期觀察發(fā)現(xiàn)大多患者血清CEA水平明顯下降,且即使在高劑量下治療耐受性仍良好并有一定療效。CD19靶向的CAR-T治療白血病和淋巴瘤也顯示了良好的療效[27],但CAR-T療法在CRC等實體瘤中仍有待進一步研究,尋找CAR特異性靶點、靶向多靶點的CAR-T療法以及聯(lián)合免疫檢查點抑制劑等免疫治療是未來研究的重點。

3.3 細胞因子療法

細胞因子是由多種組織細胞(主要為免疫細胞)產(chǎn)生的一種多效性小分子蛋白,可通過激活機體免疫系統(tǒng)間接增強抗腫瘤活性,部分細胞因子也可直接抑制腫瘤細胞生長。目前,對胃腸道惡性腫瘤有抑制或殺傷作用的細胞因子有白介素(interleukin,IL)、干擾素(interferon,IFN)及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)等。一項回顧性研究分析了接受GOLFIG方案(奧沙利鉑+吉西他濱+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶聯(lián)合IL-2和GM-CSF)治療的179例mCRC患者,中位PFS和OS分別為15.28個月和24.61個月,其中14例患者10年以上無進展,且預處理的患者抗腫瘤活性更顯著,與單純FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)相比,PFS更長且OS有延長趨勢[28],進一步證實細胞因子與化療聯(lián)合治療CRC患者具有積極意義。

4 小結(jié)

免疫治療在一定程度上改善了CRC患者的預后,是一種有前景的治療選擇。但是目前也僅有部分CRC亞型對免疫治療具有較好的免疫應答,未來如何進一步篩選獲益人群,選擇最優(yōu)方案等仍需深入探索,才能使更多患者獲益。

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