高謙 梅建

學(xué)生是我國結(jié)核病防控的重點(diǎn)人群之一，2017年我國肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病患者83萬例，其中學(xué)生肺結(jié)核患者4萬多例，學(xué)生肺結(jié)核新發(fā)患者例數(shù)占全國肺結(jié)核患者的4.87%[1]。由于學(xué)校發(fā)生結(jié)核病疫情后影響面大，容易構(gòu)成公共衛(wèi)生事件而受到社會(huì)廣泛關(guān)注，因此，學(xué)校結(jié)核病防控一直是我國結(jié)核病防治(簡稱“結(jié)防”)工作的重中之重。特別是2017年某省學(xué)校發(fā)生結(jié)核病聚集性疫情后，學(xué)校結(jié)核病的控制更是受到政府和社會(huì)的高度關(guān)注。國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)會(huì)同教育部聯(lián)合下發(fā)了《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》，對學(xué)校結(jié)核病控制工作提出了明確的規(guī)定和要求，制定了詳細(xì)的操作流程。由于學(xué)校結(jié)核病控制涉及千家萬戶，政策性強(qiáng)，稍有不當(dāng)，會(huì)造成很大的社會(huì)負(fù)面影響，給政府和民眾的工作和生活帶來很大的困惑，影響社會(huì)的穩(wěn)定。但是，歷史和多種因素導(dǎo)致結(jié)核病控制中有很多模糊或缺乏科學(xué)依據(jù)的概念和做法，導(dǎo)致控制策略和措施不夠科學(xué)，容易引起人們的不理解和抵觸，甚至不配合。這一狀況在學(xué)校結(jié)核病防控工作中尤為突出。為什么學(xué)生和家長要隱瞞病情？甚至我們的醫(yī)務(wù)工作者也感同身受或視而不見？當(dāng)然，這里面的原因很多也很復(fù)雜，但作為結(jié)防工作者應(yīng)該從專業(yè)和換位思考的角度，評估現(xiàn)行的一些缺乏科學(xué)依據(jù)的規(guī)范和措施，使學(xué)校結(jié)核病防控措施和規(guī)定更科學(xué)、更人性化、更容易被學(xué)生、家長和學(xué)校接受，從而緩解管理者和被管理者之間的矛盾，使學(xué)校結(jié)核病防控工作做得更科學(xué)、有序。正是基于這樣的想法，筆者對學(xué)校結(jié)核病控制現(xiàn)行的一些措施和規(guī)范提出不同看法，拋磚引玉，希望能引起同道的關(guān)注和討論，達(dá)到更好地開展學(xué)校結(jié)核病防控工作、降低學(xué)生結(jié)核病疫情的目的。

學(xué)校結(jié)核病防控工作要抓核心與管重點(diǎn)

結(jié)核病傳播是通過患者咳嗽、咳痰、打噴嚏時(shí)將體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌與痰液等混合的飛沫噴出，健康人因吸入攜帶結(jié)核分枝桿菌的飛沫而感染導(dǎo)致結(jié)核病。因此，出現(xiàn)結(jié)核病疫情時(shí)，關(guān)鍵就是要及時(shí)發(fā)現(xiàn)傳染源，治愈患者，控制傳播。但是，筆者認(rèn)為結(jié)核病控制中傳染源的界定就存在誤解。診斷結(jié)核病有病原學(xué)確診和臨床診斷之分，兩種患者的最大區(qū)別是后者缺乏病原學(xué)依據(jù)，即利用目前的診斷方法在患者體內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，為菌陰患者。為方便敘述，筆者將病原學(xué)陽性/確診患者簡稱為“菌陽患者”，而病原學(xué)陰性/臨床診斷患者簡稱為“菌陰患者”。理論上講，菌陽患者才是結(jié)核病的傳染源。一般來說臨床診斷的菌陰結(jié)核病患者是處于早期還未排菌的狀態(tài)，這些患者并非是結(jié)核病的傳染源，不是我們公共衛(wèi)生需要重點(diǎn)關(guān)注的對象。菌陰患者中有些將會(huì)發(fā)展為菌陽患者，但也有一些是過診或誤診的患者。根據(jù)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)不同，推測臨床診斷的菌陰患者中有50%～80%是真正的結(jié)核病患者，其余的是誤診或過診。其他肺外結(jié)核病，如淋巴結(jié)結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎等，也不是結(jié)核病的傳染源。我國診斷的肺結(jié)核患者中，有約70%是菌陰患者。這也是我國結(jié)核病控制中常被WHO詬病的兩大問題之一，即我國結(jié)核病患者中病原學(xué)陽性確診患者比例低(我國為33%，全球平均為57%，發(fā)達(dá)國家為80%～90%)[2](當(dāng)然臨床診斷的菌陰患者并非都是真正的菌陰患者，在此不討論其準(zhǔn)確性)。2017年某省學(xué)校發(fā)生結(jié)核病聚集性事件中，最后診斷為結(jié)核病的89例患者中有多少是菌陽患者并不清楚，但可以肯定的是這些學(xué)生患者中菌陽患者的比例更低。

為什么在我國診斷的結(jié)核病患者中菌陽患者的比例在全球最低？這個(gè)原因比較復(fù)雜。從歷史上看，由于結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)比較落后，在我國絕大多數(shù)農(nóng)村地區(qū)一直使用直接痰涂片方法，其敏感度低，理論上只能檢測出40%的菌陽患者。同時(shí)，由于對患者痰液質(zhì)量不重視，以及多種因素導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室人員技術(shù)水平低，使菌陽患者檢出率更低。這樣導(dǎo)致的直接后果是痰檢結(jié)果對臨床醫(yī)生診斷的幫助意義不大，醫(yī)生只能靠胸部X線攝影(簡稱“胸片”)和患者臨床癥狀等診斷結(jié)核病。如果說過去主要是由于診斷技術(shù)落后，那現(xiàn)在已經(jīng)有了液體培養(yǎng)和分子檢測等技術(shù)，應(yīng)該可以顯著提高菌陽患者的比例。按照“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃要求，在2020年全國“肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性率達(dá)到50%以上”。因此，筆者建議以學(xué)生結(jié)核病診斷作為突破口，一方面利用新診斷技術(shù)增加菌陽患者數(shù)量(增加分子)，另一方面慎重診斷菌陰患者(減少分母)，這樣一定可以達(dá)到提高菌陽患者比例的目的。提高菌陽患者的比例，減少菌陰患者的診斷，既可以使我們集中精力處理菌陽患者，并對其密切接觸者開展篩查及預(yù)防性干預(yù)等工作，同時(shí)也可以減少疫情對社會(huì)所造成的負(fù)面影響。提高菌陽患者工作，建議注意以下幾點(diǎn)：(1)加強(qiáng)咳痰教育，提高痰液標(biāo)本質(zhì)量，專人負(fù)責(zé)對痰液標(biāo)本質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)；對于少痰或無痰者，可以進(jìn)行超聲霧化誘痰，甚至通過支氣管鏡沖洗采痰等方法。(2)盡量采用現(xiàn)有的結(jié)核病快速檢測技術(shù)，對于痰標(biāo)本提倡采取集菌法，同時(shí)進(jìn)行涂片、培養(yǎng)和分子檢測。(3)慎重診斷菌陰結(jié)核病，對于痰檢陰性患者，可增加痰檢次數(shù)；同時(shí)，嚴(yán)格遵照菌陰患者的診斷規(guī)范，集體討論決定。相信只要我們轉(zhuǎn)變觀念，提高認(rèn)識，同時(shí)采取可行的方法，就可以顯著提高學(xué)生結(jié)核病患者中菌陽患者的比例，進(jìn)而整體提高我國菌陽患者的比例。

我們強(qiáng)調(diào)學(xué)生菌陽患者的發(fā)現(xiàn)，人們會(huì)擔(dān)心菌陰患者會(huì)發(fā)展成為菌陽患者，從而導(dǎo)致新的傳播。其實(shí)國外發(fā)達(dá)國家的成功實(shí)踐早已證明這種擔(dān)心是不必要的；在歐美等發(fā)達(dá)國家，他們診斷的結(jié)核病患者中80%～90%的是病原學(xué)陽性確診患者；而防控工作的核心是發(fā)現(xiàn)傳染源，管理工作的重點(diǎn)是菌陽肺結(jié)核患者；如此，既可減少誤診或過診，又能使我們可以集中精力切實(shí)做好患者的治療、管理和密切接觸者篩查等工作。當(dāng)然，我們強(qiáng)調(diào)菌陽患者并非忽略對菌陰患者的治療管理。在臨床工作中確實(shí)存在一定比例的菌陰患者，關(guān)鍵是臨床醫(yī)生診斷菌陰患者必須嚴(yán)格遵循國家肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，在完成“查痰、抗感染2周、排除其他肺部疾病”三步驟鑒別診斷措施的前提下，方可視為臨床診斷結(jié)核病并給予診斷性抗結(jié)核藥物治療，待療效確定后才可最終確診為菌陰肺結(jié)核。因此，單憑影像學(xué)所見和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)下診斷結(jié)論是不可取的。

采用現(xiàn)代基因分型技術(shù)科學(xué)定義學(xué)校聚集性發(fā)病疫情

目前，《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》中規(guī)定學(xué)校結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件的定義為“一所學(xué)校在同一學(xué)期內(nèi)發(fā)生10例及以上有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的結(jié)核病病例，或出現(xiàn)結(jié)核病死亡病例時(shí)，學(xué)校所在地的縣級衛(wèi)生計(jì)生行政部門應(yīng)該根據(jù)現(xiàn)場調(diào)查和公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，判斷是否構(gòu)成突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。正確判斷是否屬于公共衛(wèi)生事件，關(guān)系到我們正確處置和預(yù)防再次發(fā)生類似事件。如果是由于一個(gè)患者傳播導(dǎo)致的暴發(fā)事件，我們應(yīng)該著重搞清楚“源病例”的來源、發(fā)病時(shí)間, 以及與其密切接觸人員等相關(guān)信息；但如果集中發(fā)病的患者不是由同一傳染源導(dǎo)致，而是來源于多個(gè)傳染源，我們的調(diào)查重點(diǎn)應(yīng)該圍繞為什么這些患者會(huì)集中發(fā)病，其原因是什么？是學(xué)習(xí)壓力太大，還是營養(yǎng)太差等導(dǎo)致這些同學(xué)的免疫力降低而集中發(fā)病？我們將根據(jù)導(dǎo)致公共衛(wèi)生事件的原因制定不同的控制策略。因此，需要我們科學(xué)地判斷其原因。但是，由于目前我國診斷的學(xué)生病例中絕大多數(shù)是菌陰患者，因此，只能以流行病學(xué)關(guān)聯(lián)作為評估是否屬于突發(fā)公共衛(wèi)生事件。但所謂流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，其判斷的標(biāo)準(zhǔn)具有較大的主觀性和不確定性。隨著結(jié)核分枝桿菌基因分型技術(shù)的發(fā)展，過去認(rèn)為具有傳播關(guān)系的證據(jù)鏈被證明是錯(cuò)的，特別是在我國這樣一個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，存在很多結(jié)核病患者(傳染源)，真正要確定傳播關(guān)系還必須依靠菌株基因型分析這一科學(xué)的方法。比如，過去認(rèn)為結(jié)核病的密切接觸者發(fā)病就是其接觸的“指示病例”傳播導(dǎo)致；但我們的研究發(fā)現(xiàn)，在上海有40%的家庭密切接觸者和78%的非家庭密切接觸者的傳播不是由“指示病例”導(dǎo)致的，而是源于其他患者[4]。在同一家庭的3例結(jié)核病患者中，有2例具有傳播關(guān)系，而另一例患者是從其他傳染源感染的[5]。目前已經(jīng)有報(bào)道，在同一個(gè)學(xué)校暴發(fā)的結(jié)核病有的是由同一傳染源，而有的是由不同傳染源導(dǎo)致的[6-8]。因此，簡單地憑在一個(gè)學(xué)?；蛴袀鹘y(tǒng)流行病學(xué)關(guān)聯(lián)判斷為突發(fā)公共衛(wèi)生事件很容易導(dǎo)致誤判。另外，在有些地方的大學(xué)城聚集了幾萬甚至10萬以上的大學(xué)生，按照我國結(jié)核病的發(fā)病率在這些大學(xué)城每年出現(xiàn)幾十例學(xué)生患者也是難免的，這時(shí)更需要我們科學(xué)地判斷是否屬于突發(fā)公共衛(wèi)生事件。目前，結(jié)核分枝桿菌基因分型技術(shù)的發(fā)展使我們在獲得培養(yǎng)的菌株后1～2 d內(nèi)就可以獲得基因型檢測結(jié)果，判斷其傳播關(guān)系。2018年，筆者在深圳市慢性病防治中心組織舉辦了“結(jié)核病突發(fā)疫情鑒定的實(shí)用技術(shù)——基因型分析理論與實(shí)驗(yàn)操作培訓(xùn)班”，在全國推廣簡單易行的可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列 (variable number tandem repeats, VNTR)基因型分析方法。當(dāng)然隨著結(jié)核分枝桿菌全基因組測序技術(shù)的普及，利用該技術(shù)可以更準(zhǔn)確地判斷患者間的傳播關(guān)系?？傊?，隨著學(xué)生結(jié)核病患者中菌陽檢出率的顯著提高，利用結(jié)核分枝桿菌基因分析準(zhǔn)確判斷患者的傳播關(guān)系成為可能，將為我們準(zhǔn)確判斷突發(fā)公共衛(wèi)生事件和制訂有效的防控措施提供科學(xué)依據(jù)。

以人為本科學(xué)定義和完善學(xué)生結(jié)核病患者的休復(fù)學(xué)條例

由于學(xué)生的特殊性，長時(shí)間的休學(xué)將對學(xué)生的學(xué)業(yè)甚至人生軌跡帶來極大的影響，休復(fù)學(xué)規(guī)定是導(dǎo)致學(xué)校結(jié)核病控制工作開展難、抵觸情緒大的重要因素。因此，本著以人為本的原則、科學(xué)的態(tài)度改進(jìn)、完善休復(fù)學(xué)條例很有必要。筆者建議對于菌陽和菌陰患者在休學(xué)管理上應(yīng)該有所區(qū)別。

目前的《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》中對學(xué)生休學(xué)的規(guī)定為 “(1) 菌陽肺結(jié)核患者(包括涂片陽性和/或培養(yǎng)陽性患者)；(2)胸部X光片顯示肺部病灶范圍廣泛和/或伴有空洞的菌陰肺結(jié)核患者；(3)具有明顯的肺結(jié)核癥狀；(4)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)建議休學(xué)的其他情況”。上述4條中僅有第1條是傳染性肺結(jié)核確診病例，應(yīng)該列為休學(xué)對象；而其他的均不是確診病例，不屬于傳染源，不應(yīng)列為休學(xué)對象，而是病休對象。

同時(shí)，對于復(fù)學(xué)條件也建議調(diào)整修改。目前《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》中規(guī)定復(fù)學(xué)的條件為：“(1)菌陽肺結(jié)核患者以及重癥菌陰肺結(jié)核患者(包括有空洞/大片干酪狀壞死病灶/粟粒性肺結(jié)核等)經(jīng)過規(guī)范治療完成全療程，初治、復(fù)治、耐多藥患者分別達(dá)到其治愈或治療成功的標(biāo)準(zhǔn)；(2)菌陰肺結(jié)核患者經(jīng)過2個(gè)月的規(guī)范治療后，癥狀減輕或消失，胸部X光片顯示病灶明顯吸收，后續(xù)2次痰涂片檢查均陰性，并且至少1次痰培養(yǎng)檢查為陰性(每次痰涂片檢查的間隔時(shí)間至少滿1個(gè)月)”。從這個(gè)規(guī)定可以推算每例菌陽學(xué)生至少需要休學(xué)6個(gè)月；而菌陰學(xué)生也至少需要休學(xué)5個(gè)月(治療2個(gè)月后，分別在第3和第4個(gè)月做涂片檢查，在第4個(gè)月同時(shí)做培養(yǎng)，固體培養(yǎng)至少需要1個(gè)月)。而復(fù)治或耐多藥學(xué)生患者，休學(xué)時(shí)間更長(在此不討論)。筆者在前面已經(jīng)討論過菌陰患者不是傳染源，不是我們公共衛(wèi)生需要關(guān)注的重點(diǎn)，休學(xué)4～5個(gè)月是否必要？目前大量的研究證明即使是菌陽患者，在經(jīng)過短時(shí)間治療后其體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌就不再具有傳染性，即經(jīng)過有效治療方案的短期治療，即使患者的痰涂片或培養(yǎng)還是陽性，但這時(shí)的結(jié)核分枝桿菌已經(jīng)沒有致病能力，不會(huì)再感染健康人。從20世紀(jì)50年代開始推廣藥物治療以來，治療患者的傳染性持續(xù)時(shí)間就一直是人們關(guān)注的一個(gè)重要問題，并對此進(jìn)行了大量的研究。如在印度，從開始就在家庭治療(僅使用異煙肼和對氨基水楊酸)與住院治療1年后回家，其導(dǎo)致的家庭感染或家庭接觸者病例，兩者之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。在美國的幾項(xiàng)研究也支持上述結(jié)果，發(fā)現(xiàn)無論痰菌陽性或陰性的患者，在接受短期的有效治療后，他們對于未感染的家庭密切接觸者均無傳染性[10-14]。這些研究都發(fā)現(xiàn)，消除患者的傳染性與治愈患者是不同的概念。治愈患者需要數(shù)個(gè)月，僅細(xì)菌學(xué)檢查(涂片或培養(yǎng))結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性就可能需要數(shù)周時(shí)間，而消除患者的傳染性很可能不到2周時(shí)間。這些研究結(jié)果為治療2周的結(jié)核病患者沒有傳染性(也即“2周規(guī)則”)提供了科學(xué)依據(jù)，證明有效治療是消除傳播的主要手段。 Reley等[15-16]早在1959年就利用人-豚鼠感染模型證明在有效治療1 d后，細(xì)菌的感染性幾乎消失。其具體研究設(shè)計(jì)是將菌陽患者病房的空氣導(dǎo)入飼養(yǎng)豚鼠的籠子，使豚鼠吸入患者病房的空氣而導(dǎo)致感染(豚鼠是對結(jié)核分枝桿菌最敏感的動(dòng)物)。研究發(fā)現(xiàn)用未治療患者病房的空氣可以使100%的豚鼠感染；而患者接受治療1 d 后，其病房的空氣只能使2%的豚鼠感染，即治療1 d后細(xì)菌的傳染性降低了98%。而其他學(xué)者近年也用同樣的模型進(jìn)行研究并得到了相同的結(jié)論，即菌陽結(jié)核病患者在短期治療后很快就喪失了傳染性。而且，研究發(fā)現(xiàn)即使是耐多藥結(jié)核病患者，經(jīng)過有效治療后，其傳染性也很快喪失[17-19]?？傊延械牧餍胁W(xué)和動(dòng)物感染實(shí)驗(yàn)研究證明：有效治療是決定患者傳染期時(shí)間的主要因素，在有效治療下結(jié)核分枝桿菌的傳染性很快喪失，“2周規(guī)則”是可靠的；結(jié)核病的傳播主要是發(fā)生在患者診斷前或無效治療過程中。目前，對于為什么有效的化學(xué)治療可以快速降低結(jié)核分枝桿菌的傳染性？其機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。但“2周規(guī)則”無疑被很多國家接受，并體現(xiàn)在他們的防控措施中。如美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)在其結(jié)核病指南中，認(rèn)為一般來說菌陽患者在接受有效治療后2～3周、菌陰患者5～7 d就沒有傳染性[20-21]。對于學(xué)生這個(gè)特殊群體，在保證沒有傳染性的前提下，應(yīng)使學(xué)生盡快復(fù)學(xué)，返回課堂，既可以減少對他們學(xué)習(xí)的影響，也可以在很大程度上減少防控工作的難度。如美國CDC的結(jié)核病指南中并沒有對于學(xué)生結(jié)核病患者的休學(xué)時(shí)間做明確規(guī)定，也只是同上述規(guī)定，即如果菌陽患者經(jīng)過2～3周、菌陰患者5～7 d治療，醫(yī)生同意后就可以復(fù)學(xué)。參照我國香港和澳門地區(qū)的做法，以及依據(jù)WHO“化療隔離”原則，休學(xué)對象是菌陽肺結(jié)核患者，復(fù)學(xué)以痰菌轉(zhuǎn)陰為判斷標(biāo)準(zhǔn)，并非1個(gè)學(xué)期。菌陰患者在重復(fù)查痰和診斷性抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上給予短期2～4周病假休息，滿足菌陰標(biāo)準(zhǔn)、胸片顯示病灶明顯吸收、臨床癥狀好轉(zhuǎn)即可給予復(fù)學(xué)。因此，建議在學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范條文中對菌陽和菌陰患者的休復(fù)學(xué)管理要求應(yīng)該有所區(qū)別，作出科學(xué)的界定和規(guī)范，體現(xiàn)人性化管理，從而降低學(xué)校、家長怕影響學(xué)生學(xué)業(yè)而對休學(xué)問題產(chǎn)生后顧之憂和隱瞞疫情事件的發(fā)生，更有利于開展防控工作。

結(jié) 語

由于學(xué)校結(jié)核病防控工作的特殊性和社會(huì)影響較大，因此，越來越受到政府和社會(huì)的高度重視。如何更好地做好學(xué)校結(jié)核病的防控工作是我們結(jié)核人的責(zé)任，更需要本著實(shí)事求是的態(tài)度、結(jié)合國情科學(xué)地制定工作規(guī)范。筆者對學(xué)校結(jié)核病的重點(diǎn)人群、暴發(fā)公共衛(wèi)生事件的定義，以及學(xué)生結(jié)核病休復(fù)學(xué)問題提出了一些不同見解；希望學(xué)校結(jié)核病控制工作要牢牢抓住菌陽結(jié)核病患者這個(gè)核心問題，同時(shí)，期望確立采用結(jié)核分枝桿菌基因分型技術(shù)與傳統(tǒng)流行病學(xué)分析相結(jié)合的方法，作為準(zhǔn)確界定突發(fā)公共衛(wèi)生事件的標(biāo)準(zhǔn)。最后，建議學(xué)生結(jié)核病患者的休復(fù)學(xué)管理重點(diǎn)對象應(yīng)放在菌陽肺結(jié)核患者，而且菌陽、菌陰學(xué)生結(jié)核病患者的休復(fù)學(xué)應(yīng)該有不同的規(guī)定。以上討論的學(xué)校結(jié)核病控制的問題和建議，都是希望能夠更科學(xué)地分析和對待學(xué)生結(jié)核病的現(xiàn)狀；撰寫本文的目的也是希望引起同道的關(guān)注、思考和討論，更好地為政府制訂切實(shí)可行和有效的學(xué)校結(jié)核病控制策略提供科學(xué)依據(jù)。