李街青，史建強(qiáng)

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524001）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種伴有多種自身抗體產(chǎn)生的自身免疫性疾病，可侵犯皮膚、漿膜、關(guān)節(jié)、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等，并影響體液、細(xì)胞免疫，補(bǔ)體系統(tǒng)，本病以育齡女性多見(jiàn)，其發(fā)病率約為男性的10倍，且近年來(lái)SLE的發(fā)病率仍在上升[2]。SLE的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為由遺傳、性激素以及環(huán)境因素相互作用成為一定的誘發(fā)因素，使得機(jī)體免疫功能進(jìn)行性失調(diào)，自身反應(yīng)性B細(xì)胞功能亢進(jìn)產(chǎn)生多種自身抗體引起相關(guān)臟器及皮膚損傷[3]。尚未完全闡明的發(fā)病機(jī)制，使得此方面研究成為熱點(diǎn)及難點(diǎn)，也較迫切。而近些年研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（IL）-36及IL-17與SLE存在相關(guān)性，本文主要綜述二者在此病中的研究進(jìn)展。

1 IL-36與SLE的關(guān)系

1.1 IL-36的概述 IL-36主要位于人類基因2號(hào)染色體上，發(fā)現(xiàn)于DNA數(shù)據(jù)庫(kù)中，與IL-1同源，包括 3 種激動(dòng)劑，即為 IL-36α，IL-36β 和 IL-36γ（以前分別稱為 IL-1F6，IL-1F8 和 IL-1F9）[4]。這 3 種激動(dòng)劑均與由IL-36受體（IL-36R）和共受體IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP）組成異源三聚體復(fù)合物，異源三聚體復(fù)合物與銜接蛋白髓樣分化蛋白88（MyD88）結(jié)合，激活信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑，并調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，發(fā)揮促炎作用。IL-36Ra充當(dāng)類似于IL-1Ra/IL-1系統(tǒng)的天然抑制劑作用，與IL-36R結(jié)合后會(huì)終止信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)，從而抗炎[5]。

1.2 IL-36在SLE中的作用 目前IL-36細(xì)胞因子在自身免疫疾病中主要起促炎作用，在免疫系統(tǒng)中經(jīng)過(guò)中性粒細(xì)胞蛋白酶裂解及活化，與其特異性受體復(fù)合物IL-36R結(jié)合作用于樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，生成大量的促性炎因子、趨化因子及抗菌肽等，募集更多的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，從而進(jìn)一步啟動(dòng)并放大炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[6]。而作為免疫相關(guān)的結(jié)締組織病SLE，多項(xiàng)研究顯示此病存在大量表達(dá)的IL-36，Mai等[7]通過(guò)對(duì)SLE患者及健康患者血清IL-36細(xì)胞因子檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)SLE患者血水平顯著增高，其中的IL-36α和IL-36γ水平與疾病程度存在正相關(guān)，包括SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分（SLEDAI），關(guān)節(jié)受累和補(bǔ)體C3水平。而IL-36中的IL-36β和IL-36R也有研究者發(fā)現(xiàn)在SLE患者表達(dá)較常人顯著升高，主要表達(dá)于患者的血清及皮損中。高表達(dá)的IL-36家族主要通過(guò)調(diào)控相關(guān)的免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎性因子促進(jìn)疾病發(fā)生，Chu等[8]研究發(fā)現(xiàn)IL-36α和IL-36γ可誘導(dǎo)SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）不斷釋放IL-6等促炎性因子，且與Breg淋巴細(xì)胞的表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)，與血漿中高濃度的IL-10呈正相關(guān)。而IL-10與SLE疾病活動(dòng)密切相關(guān)，產(chǎn)生于單核細(xì)胞、Th2、調(diào)節(jié)性T和B淋巴細(xì)胞，Breg淋巴細(xì)胞的失調(diào)使得各種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子無(wú)法表達(dá)，免疫細(xì)胞過(guò)度表達(dá)促進(jìn)SLE的發(fā)展，也證實(shí)IL-36的過(guò)表達(dá)在SLE中發(fā)揮的促炎作用。

2 IL-17與SLE的關(guān)系

2.1 IL-17的概述 IL-17A也通常稱為IL-17，主要由獨(dú)特CD4+T輔助（Th）亞群的輔助性T細(xì)胞17（Th17）分泌的特征細(xì)胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21 和 IL-22（2，10，11），這一系列細(xì)胞因子可使T細(xì)胞激活以及刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞，從而產(chǎn)生IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）等炎性細(xì)胞因子，引起局部炎性反應(yīng)和組織損傷[9]。上述的IL17家族成員以同源二聚體（如IL-17A/A和IL-17F/F）或異源二聚體（如IL-17A/F與IL-17R結(jié)合，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，引起機(jī)體發(fā)生免疫防御，進(jìn)一步促進(jìn)多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展[10]。

2.2 IL-17在SLE中的作用 多項(xiàng)研究證實(shí)IL-17參與了SLE的病生理過(guò)程中，有一定的致病作用。與健康對(duì)照組相比[11-12]，SLE患者血清中IL-17A濃度和活化PBMCs中IL-17A的mRNA的表達(dá)顯著增加，且與SLEDAI呈正相關(guān)[13]。在皮膚受累的SLE患者皮膚活檢示IL-17A的表達(dá)量高于正常人，提示IL-17A參與了SLE免疫發(fā)病[14]。在狼瘡腦炎的腦脊液中顯示有IL-17A的表達(dá)，除了血液系統(tǒng)、皮膚、腦脊液[15]中表達(dá)較高的IL-17A，在狼瘡腎炎的腎臟活檢中也發(fā)現(xiàn)IL-17A升高[16]，如此分布廣泛及高表達(dá)的IL-17如何在SLE患者大量發(fā)揮致病作用？主要通過(guò)與染色質(zhì)重組復(fù)合物（BAF）協(xié)同避免B細(xì)胞受到B細(xì)胞抗原受體（BCR）介導(dǎo)的凋亡，維持B細(xì)胞增殖并分化成免疫球蛋白分泌細(xì)胞，活化的B細(xì)胞維持生發(fā)中心（GC）生成，不斷產(chǎn)生自身抗體，刺激大量炎性細(xì)胞生成引起相應(yīng)的靶器官受損[17]。而研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的IL-17的細(xì)胞除了TH17細(xì)胞外，SLE的患者的外周血雙陰性T淋巴細(xì)胞（DNT）同樣可以產(chǎn)生IL-17，主要引起狼瘡腎炎，由于DNT細(xì)胞分泌各種促炎性介質(zhì)可滲透至腎臟中，IL-17發(fā)揮主要作用，經(jīng)處理的IL-23R（IL23可有效促進(jìn)DNT細(xì)胞擴(kuò)增）缺乏的C57BL/6-Faslpr/lpr小鼠使得DNT細(xì)胞數(shù)降低，其IL-17表達(dá)隨之減少，發(fā)現(xiàn)小鼠的各種狼瘡癥狀明顯減輕[18]，抗dsDNA抗體、腎小球IgG和C3沉積在內(nèi)的自身反應(yīng)性降低，腎損傷顯著降低。為了進(jìn)一步證實(shí)IL-17A是SLE中自身免疫和狼瘡性腎炎必需的，Summers等[19]對(duì)野生型（WT）和IL-17A小鼠分別給予降植烷（Pristane，對(duì)基因完整的小鼠給予后會(huì)產(chǎn)生自身抗體和增殖性腎小球腎炎，類似于人狼瘡性腎炎），結(jié)果顯示W(wǎng)T小鼠中檢測(cè)到全身性IL-17A，并出現(xiàn)狼瘡腎炎癥狀，另外一組促炎性細(xì)胞因子、干擾素（IFN）-γ和腫瘤壞死因子（TNF）的水平降低，腎小球IgG，補(bǔ)體沉積較輕，腎臟損傷輕。此外在狼瘡鼠模型中通過(guò)抗CD3抗體有效阻斷生成IL-17的T細(xì)胞活化，狼瘡鼠的病情得到明顯緩解[20]，綜上均提示IL-17A在SLE患者促進(jìn)炎性細(xì)胞及自身抗體生成，尤其加重腎臟中免疫復(fù)合物聚集，加速腎炎進(jìn)展。

3 IL-36、IL-17與 SLE

已有大量的研究結(jié)果顯示IL-36和IL-17在SLE中發(fā)揮一定的致病作用，而IL-36主要通過(guò)免疫調(diào)理及免疫激活作用參與樹(shù)突細(xì)胞與Th細(xì)胞的激活、抗原提呈及刺激促炎性因子產(chǎn)生促進(jìn)SLE進(jìn)展，Th17屬于Th細(xì)胞分化群中的一種，IL-17作為T(mén)h17分泌的主要促炎介質(zhì)，IL-36可能通過(guò)間接調(diào)控Th17的分化增加IL-17的表達(dá)量，也可能存在相互調(diào)節(jié)。研究已證實(shí)IL-36和IL-17A在銀屑病中協(xié)同致病，在人角質(zhì)形成細(xì)胞模型中予以IL-17A干擾角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，刺激各種抗微生物肽、趨化因子及促炎性因子表達(dá)，并分泌出下游效應(yīng)子IL-36，與IL-17A共同誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子、趨化因子及TNF的表達(dá)，進(jìn)而維持銀屑病表型[21-22]。此外，在廣義膿皰性銀屑病患者中發(fā)現(xiàn)自身釋放IL-36炎性因子可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖，使得Th17應(yīng)答產(chǎn)生大量的IL-17A，進(jìn)一步加重病情。干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）和維甲酸相關(guān)孤核受體γt（RORγt）可促進(jìn)Th17分化，二者可由IL-1調(diào)節(jié)其表達(dá)量，使得Th17從幼稚分化為成熟過(guò)程中需要T細(xì)胞中的IL-1一定的信號(hào)傳導(dǎo)作用，IL-1還可通過(guò)與IL-6和IL-23協(xié)同調(diào)控Th17分化以及Th17表達(dá)細(xì)胞因子，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎及自身免疫疾病的發(fā)生[23]。在銀屑病中二者明顯存在一定的相互作用促使疾病不斷進(jìn)展，對(duì)于SLE，Mai等[7]研究顯示SLE患者高表達(dá)的IL-36通過(guò)激活NF-κB和MAPK兩種途徑，促進(jìn)Th1應(yīng)答，不斷增殖、分化，誘導(dǎo)產(chǎn)生包括 IL-1β，TNF-α，IL-17 和 IL-22等多種促炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步惡化病情。在SLE中起主要作用IL-36β研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)激活PI3K/Akt通路上調(diào)小鼠脾單個(gè)核細(xì)胞IL-17A表達(dá)（P<0.05），且在SLE患者外周血中單個(gè)核細(xì)胞中給予一定濃度的IL-36β作用一定時(shí)間，結(jié)果顯示IL-36β可通過(guò)PI3K/Akt通路明顯增加IL-17A表達(dá)（P<0.05）[24]。以上都證實(shí)IL-36能夠增加SLE中IL-17的表達(dá)，二者存在一定的相關(guān)性，所以IL-36在調(diào)節(jié)Th17/IL-17信號(hào)傳導(dǎo)中的作用是什么？IL-36如何與IL-17相互作用，從而促進(jìn)SLE的發(fā)展？IL-36是否只通過(guò)PI3K/Akt等信號(hào)通路調(diào)節(jié)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，然后影響IL-17的產(chǎn)生，加重SLE的發(fā)生？關(guān)于此方面研究報(bào)道較少，也需要進(jìn)一步探討。

4 展望

SLE是損害多系統(tǒng)和器官的自身免疫性疾病，而已有大量研究證實(shí)患者血清、腎臟等均存在IL-36與IL-17的浸潤(rùn)，并都在疾病中起到了關(guān)鍵的致病作用，二者是否存在一定的聯(lián)系共同促進(jìn)SLE的發(fā)生與發(fā)展？IL-36是否經(jīng)過(guò)固定的信號(hào)通路影響T細(xì)胞亞群的分化而增加IL-17的生成?阻斷相關(guān)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)后能否有效降低IL-17的表達(dá)量，緩解SLE癥狀？這都有待深入探究，從而闡明SLE的致病機(jī)制，為拮抗IL-17的生物制劑在SLE的治療奠定理論基礎(chǔ)，并有望開(kāi)發(fā)出新型、高效、靶向生物制劑取代激素治療自身免疫性疾病。