高春潔，唐蘇為，張春玉，謝韶瓊，姜文成，楊揚(yáng)

（上海市皮膚病醫(yī)院，上海 200443）

黃褐斑是常見(jiàn)的一種損容性皮膚病，皮損表現(xiàn)為面部淡褐色至深褐色斑片，通常對(duì)稱(chēng)性分布，不伴隨炎癥表現(xiàn)及鱗屑。女性多發(fā)，有一定的季節(jié)性，夏重冬輕，排除炎性反應(yīng)后色素沉著、面頰部褐青色痣、Riehl黑變病、色素性扁平苔蘚等皮膚病后可確診[1]。皮損根據(jù)發(fā)生部位分為蝶形、面中部、下部和泛發(fā)型，多為對(duì)稱(chēng)分布，不凸出皮膚表面。黃褐斑的男女比例為1∶9，膚色偏深的女性容易發(fā)生[2-3]。遺傳、紫外線(xiàn)、內(nèi)分泌失調(diào)、抗氧化系統(tǒng)失衡、皮膚菌群失衡、睡眠障礙、精神緊張、避孕藥、藥物與化妝品的使用等均為黃褐斑的重要發(fā)病因素。目前，黃褐斑的治療多采用脫色劑、化學(xué)剝脫劑、維生素等藥物以及激光療法等[4]。

滾針作為針灸療法中的一種特殊方法，近年來(lái)也被廣泛用于黃褐斑的治療中，療效較好，且有系統(tǒng)評(píng)價(jià)初步證實(shí)了針刺療法對(duì)黃褐斑有確切的療效[5]，盡管作用機(jī)制尚不明確。本文將基于黃褐斑的發(fā)病機(jī)制，探索滾針聯(lián)合藥物治療黃褐斑的理論機(jī)制。

1 黃褐斑的發(fā)病機(jī)制研究

皮膚表皮中，當(dāng)黑素細(xì)胞活性增加、功能亢進(jìn)時(shí)，黑素小體增多，最終在局部組織沉著，這一病理基礎(chǔ)是黃褐斑發(fā)生的主要原因之一。黑色素含量增多可伴或不伴細(xì)胞增生，色素沉著部位多位于表皮，少數(shù)可深達(dá)真皮層。此外，血管、皮膚的炎性反應(yīng)增強(qiáng)、皮膚屏障功能受損等也可間接導(dǎo)致局部色素沉著，促進(jìn)黃褐斑的發(fā)生[6]。

黑色素合成是多個(gè)生理過(guò)程協(xié)同作用的結(jié)果，盡管黑色素合成的分子機(jī)制尚未完全明晰，已有多個(gè)研究提示了關(guān)鍵信號(hào)通路的激活/抑制與黑色素合成間的關(guān)系。在中波紫外線(xiàn)（UVB）作用下，黑素細(xì)胞中檢測(cè)到了旁分泌因子促黑素細(xì)胞激素（α-MSH）、干細(xì)胞因子（SCF）、內(nèi)皮素、一氧化氮、促腎上腺皮質(zhì)激素、前列腺素和組胺等的水平顯著升高。這些因子可激活多個(gè)信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)黑色素合成[7-8]。α-MSH與黑皮素受體的結(jié)合可激活環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）信號(hào)通路，增加執(zhí)行色素沉積作用的蛋白小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）的表達(dá)，繼而調(diào)節(jié)黑色素合成的關(guān)鍵酶酪氨酸激酶（TYR）的轉(zhuǎn)錄活性[9]；另外，因cAMP可增加MITF的磷酸化水平，進(jìn)一步控制MITF與M-box的結(jié)合能力，激活TYR相關(guān)基因mRNA的表達(dá)和蛋白的翻譯，從而促進(jìn)了黑色素的合成[10]。角質(zhì)形成細(xì)胞受到有害因素刺激時(shí)可分泌SCF，當(dāng)與c-Kit受體結(jié)合時(shí)，激活絲裂原活化蛋白激酶MAPK及其下游信號(hào)，通過(guò)ERK1/2，JNK，p38等多個(gè)信號(hào)的共同作用，調(diào)節(jié)MITF并刺激黑色素的合成[11]。

氧化應(yīng)激是皮膚接觸紫外線(xiàn)后，誘發(fā)黃褐斑的重要因素之一。此外，在黃褐斑的患者，尤其是老年患者中，發(fā)現(xiàn)活性氧自由基水平較高[12-13]。正常情況下，機(jī)體的氧化—抗氧化水平處于穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體在外源性因素或應(yīng)激的作用下，產(chǎn)生過(guò)度的自由基及活性氧，超出機(jī)體的抗氧化酶系的抗氧化處理能力后，則容易誘發(fā)氧化損傷，并刺激黑素細(xì)胞合成黑色素[6]。

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是新發(fā)現(xiàn)的可抑制黑色素合成的一類(lèi)化合物。通常，PPI多用于胃炎、胃潰瘍治療，主要起到抑酸、防止返流的作用。而PPI的常見(jiàn)不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚白斑，并且，在體外研究中也發(fā)現(xiàn)，PPI的使用可通過(guò)抑制三磷酸腺苷（ATP）7A，一種黑素細(xì)胞中P型H+/K+ATP酶，在銅離子升高的環(huán)境下從高爾基體到細(xì)胞質(zhì)的重定位，干擾ATP7A的金屬化作用，在這一環(huán)境下，新合成的TYR更易被降解，從而減少了黑色素的合成[14-15]。

當(dāng)包含黑色素的黑素小體轉(zhuǎn)移至角質(zhì)層時(shí)，也可出現(xiàn)色素沉積。由此可見(jiàn)，抑制黑素小體的轉(zhuǎn)運(yùn)是減少色素沉著、出現(xiàn)色斑的另一關(guān)鍵過(guò)程。維生素B3是一種常見(jiàn)的美白劑，其美白機(jī)制在于抑制黑素小體的轉(zhuǎn)運(yùn)[8，16]。當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程被阻止時(shí)，代償性地局部降解有助于消除色素的沉積；自噬即是執(zhí)行這一作用的重要生理過(guò)程。自噬是一個(gè)吞噬自身胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器，并使其包被進(jìn)入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，繼而降解其所包裹的內(nèi)容物的過(guò)程[8]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究報(bào)道了自噬與TYR活性抑制及MITF的轉(zhuǎn)錄、翻譯及功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)[17-18]。由此可見(jiàn)，自噬誘導(dǎo)劑的使用可促進(jìn)黑素小體的降解。

除了黑色素合成以外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在色素沉著的過(guò)程中也扮演著重要的角色。當(dāng)組織缺氧時(shí)，VEGF水平會(huì)快速升高，通過(guò)刺激血管增生而改善缺氧狀況。在這種情況下，血管通透性增加時(shí)，紅細(xì)胞滲出，可導(dǎo)致局部褐色的含鐵血黃素沉積；相反地，若VEGF水平降低，則血管通透性降低，局部微循環(huán)出現(xiàn)障礙，代謝產(chǎn)物堆積，亦可出現(xiàn)局部的色素沉著，誘發(fā)色斑[19]。

2 滾針療法治療黃褐斑的作用機(jī)制

從中醫(yī)的角度，黃褐斑的發(fā)生始于體表浮絡(luò)，在治療中采用局部微針圍刺，疏通面部經(jīng)絡(luò)，調(diào)和氣血，促進(jìn)色素沉積部位的血液循環(huán)，增強(qiáng)局部的組織代謝，起到緊致、美白、消除斑片的作用[20]。

微針滾輪源于《內(nèi)經(jīng)》中“毛刺”和“半刺”針?lè)ǎ壳俺Ｓ玫臐L針是根據(jù)梅花針原理改良而來(lái)的多針淺刺式針具，選擇不同長(zhǎng)度和直徑的短針，適用改良微血管擴(kuò)張、細(xì)微皺紋、肌肉松弛、色素不均等癥狀[21-22]。《素問(wèn)》有云，皮者，脈之部也。凡十二經(jīng)絡(luò)脈者，皮之部也，是故百病之始生也[23]。皮部是十二經(jīng)脈的體表區(qū)，兼具整體和局部的調(diào)節(jié)作用，抵御外邪。滾針可通過(guò)“皮部—脈絡(luò)—經(jīng)脈—腑—臟”的途徑，大面積刺激皮部，激發(fā)衛(wèi)氣，調(diào)整臟腑之虛實(shí)，達(dá)到調(diào)和氣血、疏通經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽(yáng)的作用。通過(guò)控制滾針長(zhǎng)度，把握對(duì)正常皮膚肌肉組織的損傷程度，確保達(dá)到“驅(qū)邪保正”的效果，最終使機(jī)體保持氣血陰陽(yáng)平衡狀態(tài)，從而治療和預(yù)防疾病[23-24]。

滾針療法充分發(fā)揮了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，在皮膚病治療和康復(fù)的基礎(chǔ)上，兼具美容和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的功能，符合當(dāng)代醫(yī)學(xué)美容治療的新模式的需求[25]。現(xiàn)代研究表明滾針深入病灶后，可產(chǎn)生機(jī)械能，繼而轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，擴(kuò)張局部細(xì)小血管，改善局部血供，調(diào)控VEGF水平，使超氧化物歧化酶（SOD）等氧自由基清除劑順利到達(dá)皮膚末梢，間接達(dá)到平衡氧化-抗氧化系統(tǒng)的作用[26-27]。滾針還能通過(guò)增強(qiáng)皮膚免疫功能，調(diào)整患者失調(diào)的皮膚菌群，減少局部產(chǎn)色素菌群的數(shù)量，從而減輕色素沉著[28-29]。滾針治療時(shí)，物理性刺激可促進(jìn)皮膚真皮層中成纖維細(xì)胞的增加，提升膠原蛋白的合成水平[30]，另一方面，滾針可快速地在皮膚表面形成多個(gè)微細(xì)管道，配合藥物使用時(shí)，可促進(jìn)外用藥物的吸收，增加藥效。鑒于此，臨床上也常將滾針與藥物聯(lián)合使用，旨在增強(qiáng)療效。

3 滾針療法治療黃褐斑的臨床應(yīng)用

滾針治療黃褐斑已有較長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用歷史，今年來(lái)多位學(xué)者將其多種治療方法相結(jié)合，聯(lián)合療法取得了較好的療效。

陳娟[31]納入62例經(jīng)辨證為氣滯血瘀型的女性黃褐斑患者，分為2組各31例，治療組予以口服逍遙丸聯(lián)合滾針，對(duì)照組為刮痧聯(lián)合滾針。刮痧和滾針治療均為2次/周，8次為1個(gè)療程。逍遙丸8丸/次，3次/d。治療組有效率為87.00%，對(duì)照組有效率為 77.00%，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療組顯效率為65.00%，對(duì)照組顯效率為39.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

郭燕[32]納入60例女性黃褐斑患者，分為2組，各30例，治療組予以項(xiàng)枕部推拿手法聯(lián)合滾針的治療方法，對(duì)照組僅予以滾針治療，治療組有效率為86.7%，對(duì)照組有效率為70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

江賀[33]納入39例黃褐斑患者，分為3組，各13例，分別為新型強(qiáng)脈沖光（OPT）組，皮膚滾針組，新型強(qiáng)脈沖光聯(lián)合皮膚滾針（聯(lián)合組），OPT組和皮膚滾針組每種治療方法均為每個(gè)月治療1次，共治療6次。聯(lián)合組將3次OPT治療與3次皮膚滾針治療接續(xù)進(jìn)行，首次治療為皮膚滾針，治療間隔時(shí)間均為1個(gè)月。結(jié)果顯示：微針組優(yōu)于OPT組（P<0.05），聯(lián)合組優(yōu)于微針組（P<0.01），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

向楊[34]納入150例均為做1年以上激光治療效果較差的黃褐斑患者，所有患者均予以滾針治療配合導(dǎo)入康儷美HB亮膚套組（成分：谷胱甘肽，光甘草定，寡肽EGF，傳明酸），每個(gè)月治療1次，共3次，不同類(lèi)型黃褐斑患者均獲得不同程度改善，其中表皮型改善率達(dá)80.70%，真皮型善率為27.27%，混合型改善率達(dá)48.17%，其中表皮型的黃褐斑療效最佳明顯優(yōu)于真皮型、混合型患者（P<0.05），真皮型效果略差。

4 滾針治療黃褐斑的安全性

滾針在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)淺刺皮膚的應(yīng)用基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)現(xiàn)代人的改良，其安全性和功效更加突出。滾針針數(shù)一般為30顆以上，針尖細(xì)，針距固定，一般面部滾針針頭刺入深度為0.3 mm，刺入深度可控，僅達(dá)真皮網(wǎng)狀層，刺后皮膚潮紅，不會(huì)造成局部血腫和刺破重要臟器，疼痛刺激少，更易被體弱、懼怕疼痛的患者群體所接受。滾針的手持滾柄設(shè)計(jì)使得滾動(dòng)時(shí)力度便于掌握調(diào)控，易于做到滾動(dòng)力度的均勻，來(lái)回滾動(dòng)7～8次，滾動(dòng)范圍大，和皮膚接觸平穩(wěn)，省時(shí)省力，安全性因而高于一般皮膚針。于滾動(dòng)部位形成的細(xì)小針頭形成密集細(xì)小創(chuàng)面，可有效地將藥物的活性成分滲透到皮膚中，加速藥物的吸收。操易于上手，除了醫(yī)者能操作外，患者本人或其家屬都能很快學(xué)會(huì)并掌握操作技巧，可于家中自行操作，操作療程可控，安全便利，減少了患者的交通壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，能更好的增強(qiáng)療效。同時(shí)有利于滾針療法的進(jìn)一步推廣，以節(jié)約衛(wèi)生資源，使簡(jiǎn)便效佳的該療法造福于更多缺醫(yī)少藥的邊遠(yuǎn)地區(qū)的人們。由于滾針操作簡(jiǎn)便、安全、痛苦少，擴(kuò)大了患者使用的年齡及體質(zhì)范圍，無(wú)論老幼，皆可用之。

綜上所述，黃褐斑的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，涉及多個(gè)信號(hào)通路。因此，從分子生物學(xué)的角度探索黃褐斑的發(fā)病機(jī)制，有助于藥物的優(yōu)化和治療方案的調(diào)整。滾針療法有助于促進(jìn)藥物的吸收、增強(qiáng)藥效，且已有證據(jù)表明滾針療法對(duì)于難治性黃褐斑有良好的改善效果[35]。將這一源于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療方法與外用藥物聯(lián)合使用，可期待更好的療效。值得注意的是，因滾針可經(jīng)多種機(jī)制達(dá)到淡化色斑的目的，不良反應(yīng)少、安全性較高，因此可作為聯(lián)合治療方案的首選藥物。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足是限制滾針療法推廣的一個(gè)重要因素，將來(lái)可通過(guò)開(kāi)展隨機(jī)、對(duì)照、多中心、大樣本的臨床研究，進(jìn)一步證實(shí)療效。