李斌，董玲玲，聶振華

（1.樂陵市中醫(yī)院，山東 樂陵 253600；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；3.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

銀屑病是一種有遺傳背景的自身免疫性疾病。最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示銀屑病患者肥胖的發(fā)生率高于普通人群，肥胖可能是銀屑病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與其嚴(yán)重程度有關(guān)[1]。Wolk等[2]的研究結(jié)果顯示銀屑病患者有較高的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）時(shí)，可以增加患者發(fā)病時(shí)的銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分。Bremmer等[3]的研究結(jié)果顯示肥胖的銀屑病患者較非肥胖患者治療效果差，中度至重度銀屑病的肥胖患者如果在治療過程中有效控制高熱量飲食，會(huì)增加治療效果。

1 肥胖

肥胖是指過多的脂肪堆積，并可能對(duì)身體產(chǎn)生負(fù)面影響，筆者常用BMI來衡量患者是否屬于超重或肥胖。在病例對(duì)照及橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，較高的BMI與患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，BMI數(shù)值越高，患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)越大，研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)當(dāng)BMI在16.75～20時(shí)，危險(xiǎn)系數(shù)最低[4]。除此之外，肥胖的其他指標(biāo)，腰圍、腰臀比、體質(zhì)量值也與患銀屑病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，當(dāng)腰圍增加10 cm、腰臀比增加0.1個(gè)單位，體質(zhì)量增加5 kg時(shí)，患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)分別增加24%、37%和11%[4]。

2 銀屑病與肥胖的相關(guān)性

2.1 遺傳基因 研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病主要的易感基因HLA-Cw6與肥胖有關(guān)，銀屑病與肥胖可能存在相同的遺傳易感位點(diǎn)[5]。Jin等[6]的研究顯示，HLACw6+患者患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)是HLA-Cw6-患者的8.33倍，且HLA-Cw6+伴發(fā)肥胖的患者患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)是HLA-Cw6+不伴發(fā)肥胖患者的35倍。

2.2 脂肪組織、脂肪細(xì)胞、脂肪因子 肥胖不僅僅是脂肪的增加，脂肪組織中細(xì)胞成分也會(huì)有相應(yīng)的變化。與體質(zhì)量正常人群比較，肥胖患者可能分泌較多的腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、干擾素（IFN）-γ等炎性因子[7]。這些炎性因子可能是參與銀屑病患者的病理改變中的部分原因。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內(nèi)較正常人群IL-21、銀屑病蛋白、瘦素、抵抗素等水平顯著升高，且瘦素、抵抗素與BSA、PASI、IL-21呈正相關(guān)性[8]。

在銀屑病的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者體內(nèi)瘦素水平較對(duì)照組高，肥胖的銀屑病患者瘦素水平較非肥胖銀屑病患者高，且與銀屑病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性[9]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，瘦素缺乏癥可以對(duì)抗類似銀屑病的炎性反應(yīng)。瘦素是一種促炎脂肪因子，可能通過刺激角質(zhì)細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生而產(chǎn)生致銀屑病作用[10]。研究顯示瘦素的水平與機(jī)體體脂量、脂肪細(xì)胞的大小有關(guān)，作用于下丘腦核，在脂肪組織與胰島素之間起負(fù)反饋?zhàn)饔茫ㄟ^增加飽腹感和能量消耗來調(diào)節(jié)體質(zhì)量[11]。多項(xiàng)研究表明，瘦素使Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，Th1細(xì)胞因子的釋放增加，促使角質(zhì)形成細(xì)胞分泌較多的炎性因子如IFN-α、IL-6、IL-8等，加劇局部的皮膚炎性反應(yīng)，增加銀屑病的易感性和嚴(yán)重程度[12]。抵抗素與肥胖呈正相關(guān)性，抵抗素有誘導(dǎo)胰島素抵抗，影響葡萄糖、脂質(zhì)代謝，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，加劇皮膚炎性反應(yīng)的作用，相關(guān)研究顯示，銀屑病的嚴(yán)重程度與血漿中抵抗素的濃度相關(guān)，當(dāng)銀屑病經(jīng)治好轉(zhuǎn)，抵抗素水平下降[13]。

與瘦素、抵抗素不同，脂聯(lián)素是一種抗炎脂肪因子，主要由血液循環(huán)和白色脂肪組織中的外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生，有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和能量平衡、增強(qiáng)胰島素的敏感性、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收，減少肝糖原生成，增加肝臟和肌肉組織中游離脂肪酸的氧化的作用。相關(guān)研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，肥胖組血清脂聯(lián)素水平低，當(dāng)體質(zhì)量減少時(shí)，機(jī)體脂聯(lián)素水平升高[14]。其發(fā)生機(jī)制可能與脂聯(lián)素能夠增加抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制角質(zhì)細(xì)胞的增殖有關(guān)[15]。當(dāng)體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低，機(jī)體促使內(nèi)皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等產(chǎn)生較多炎性因子，形成惡性循環(huán)。

脂肪細(xì)胞在早期脂肪生成過程中會(huì)釋放大量的抗菌肽，抗菌肽可以激活樹突狀細(xì)胞從而產(chǎn)生更多的炎性因子[16]。有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損內(nèi)抗菌肽增加，抗菌肽可能是誘發(fā)或加重銀屑病的危險(xiǎn)因子之一[17]。研究顯示，肥胖患者有較多的白色脂肪組織，這些白色脂肪組織是體內(nèi)記憶T細(xì)胞的儲(chǔ)存器，淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的IL-5、IL-6和IL-2、IL-13等細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)[18]。因此，脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的這些淋巴細(xì)胞可能是導(dǎo)致銀屑病產(chǎn)生炎性反應(yīng)的另一個(gè)重要因素。脂肪組織是一個(gè)內(nèi)分泌器官，能產(chǎn)生脂肪因子，來調(diào)節(jié)各種代謝功能，如糖代謝、炎性反應(yīng)、血管穩(wěn)態(tài)、凝血等[19]。超重、肥胖會(huì)導(dǎo)致促炎脂肪因子的過度分泌，抗炎作用的脂肪因子的分泌減少，繼而導(dǎo)致脂肪因子功能失調(diào)，影響局部和全身炎性反應(yīng)[20]。

2.3 脂肪酸 在高脂飲食中發(fā)現(xiàn)的脂肪酸主要來源于脂肪組織。肥胖患者，飲食結(jié)構(gòu)不合理，長(zhǎng)期高脂飲食可以誘導(dǎo)參與脂肪酸代謝的酶表達(dá)，促使Th17細(xì)胞的分化，后者在銀屑病發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型表明，疾病的嚴(yán)重程度與游離脂肪酸濃度密切相關(guān)[21]。此外，喂養(yǎng)高脂飲食的小鼠皮膚IL-17a、IL-22表達(dá)增加[22]。高脂飲食還可導(dǎo)致Th17/Treg的失衡，可能與飲食改變腸道菌群，影響機(jī)體免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)有關(guān)。

3 治療

肥胖的銀屑病患者在傳統(tǒng)治療方面存在諸多困難。且多數(shù)患者伴有高血壓、高血脂、高血糖等問題，這可能會(huì)進(jìn)一步增加治療難度。當(dāng)按體質(zhì)量調(diào)整劑量治療藥物時(shí)，治療費(fèi)用及機(jī)體對(duì)藥物的負(fù)擔(dān)也會(huì)增加。生物制劑的出現(xiàn)及普及對(duì)于銀屑病患者是新的治療選擇，生物治療過程中由于瘦素釋放的減少引起嗜食，可能會(huì)導(dǎo)致部分中重度銀屑病患者體質(zhì)量增加。對(duì)生物制劑的治療反應(yīng)結(jié)果調(diào)查顯示，BMI是治療反應(yīng)的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，即隨著BMI的增加，PASI評(píng)分降低75%的患者比例降低[23]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、增加運(yùn)動(dòng)、手術(shù)等方式減輕體質(zhì)量，可以降低體內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白等炎性因子水平，有助于改善銀屑病病情[24]。

4 結(jié)論

綜上所述，銀屑病與肥胖的發(fā)生均與遺傳基因、免疫、環(huán)境等因素相互作用有關(guān)，可能有潛在的炎性反應(yīng)通路或存在某種因果關(guān)系。銀屑病與肥胖同處于一種慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)，肥胖可以通過促炎途徑，導(dǎo)致銀屑病的發(fā)展，銀屑病患者又多伴發(fā)肥胖。