張薇，馮濤

（北京昌平華佑醫(yī)院，北京 102200）

1 病例摘要

患者張某，女，20歲，北京人，未婚，在讀大學(xué)生?！伴g斷吸食一氧化二氮3年余”于2019-06-15 19：31由母親陪同第一次步行入北京昌平華佑醫(yī)院。

3年前因好奇在朋友的引誘下開(kāi)始少量吸食一氧化二氮，初始吸食后有欣快感和陶醉感，在斷續(xù)吸食約2周后，停止吸食一氧化二氮即出現(xiàn)心情煩躁等表現(xiàn)，再次吸食時(shí)上述不適癥狀即刻緩解。為追求欣快感及緩解停止吸食時(shí)的不適癥狀，患者逐漸加大吸食劑量，早期每日使用1～2瓶，最大量每日吸食6瓶，使用不規(guī)律，3個(gè)月后操守2年余。近2個(gè)月家屬與患者視頻時(shí)感覺(jué)情緒、表情不對(duì)，未引起重視；患者在美國(guó)上學(xué)，同學(xué)感覺(jué)患者近期精神不太正常，打電話告知患者家屬，2019年6月15日回到中國(guó)；現(xiàn)患者癥狀有：自吸食一氧化二氮以來(lái)，患者變得易發(fā)脾氣，遇事不耐煩，興趣減退，無(wú)法正常學(xué)習(xí)，反應(yīng)遲鈍，目光呆滯，幻覺(jué)妄想，走路不穩(wěn)，無(wú)自知力?；颊叱姓J(rèn)近期一直在吸食一氧化二氮，因患者神志不清對(duì)病情闡述較少。為求診治今日家屬攜患者前來(lái)我院。門(mén)診以“一氧化二氮依賴綜合征”診斷收住入院。否認(rèn)有自傷、自殺等念頭；具體用量不詳。發(fā)病以來(lái)，食欲欠佳，睡眠尚可，間斷便秘，小便正常，體重?zé)o明顯變化。 既往體健，否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史；否認(rèn)結(jié)核、肝炎、傷寒等傳染病史；否認(rèn)重大軀體疾病史；否認(rèn)中毒、外傷及輸血史，預(yù)防接種史不詳。足月順產(chǎn)，自幼由養(yǎng)父母撫養(yǎng)，母孕期及自幼生長(zhǎng)發(fā)育與同齡人無(wú)異，適齡入學(xué)，學(xué)習(xí)成績(jī)一般，平素人際關(guān)系一般。吸煙2年，每日3～5支，承認(rèn)存在少量社交性飲酒，飲酒史3年余。病前性格：外向，開(kāi)朗。否認(rèn)父母兩系三代內(nèi)其他成員存在精神疾病、性格怪異、藥物濫用及癲癇等病史，否認(rèn)父母近親婚配，否認(rèn)其他家族遺傳病。

體格檢查：體溫：36.0℃ 脈搏：84次/min 呼吸：18次/min 血壓：110/70mmHg神志清，精神差，營(yíng)養(yǎng)中等，呆滯面容，蹣跚走入病房，查體配合，全身皮膚黏膜無(wú)皮疹、黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭顱大小正常無(wú)畸形，咽部無(wú)充血，扁桃體不腫大，頸軟，氣管居中，甲狀腺不腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心界不大，心率84次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平坦，質(zhì)軟，全腹無(wú)壓痛和反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音減弱，脊柱生理彎曲存在，雙上肢活動(dòng)自如無(wú)畸形，雙下肢肌張力增高，肌力Ⅳ級(jí)。肛門(mén)及外生殖器未查，生理反射存在，病理反射未引出。精神檢查：神志清，衣著整，潔，接觸交談被動(dòng)，檢查合作，引出幻覺(jué)、妄想等精神癥狀，問(wèn)話回答不清，思維混亂，反應(yīng)遲鈍，目光呆滯，入院時(shí)疲倦面容，思維遲緩，患者承認(rèn)對(duì)吸食一氧化二氮存在渴求，并對(duì)吸食一氧化二氮的開(kāi)始、結(jié)束及劑量難以控制，停止吸食后存在心情煩躁等不適，注意力欠集中，記憶力差，自知力不存在，患者否認(rèn)自己有病，認(rèn)為自己身體健康，不需要治療，自己吸食一氧化二氮只是“玩玩”，患者情緒急躁，對(duì)周?chē)h(huán)境反應(yīng)遲鈍，興趣減退，生活以吸食一氧化二氮為中心，未見(jiàn)沖動(dòng)怪異及自傷自殺行為。

實(shí)驗(yàn)室檢查：生化檢測(cè)：鉀離子3.21mmol/L↓，谷草/谷丙1.9↑。血常規(guī)：白細(xì)胞2.36×109/L↓中性粒細(xì)胞比例15.1%↓淋巴細(xì)胞比例78.9%↑嗜酸性粒細(xì)胞比例0.3%↓中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.36×109/L↓嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.01×109/L↓異常淋巴細(xì)胞比例2.4%↑紅細(xì)胞2.57×1012/L↓血紅蛋白78g/L↓血細(xì)胞比容23.1%↓紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)19.9%↑紅細(xì)胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差63.8fL↑血小板82×109/L↓血小板壓積0.090%↓大血小板絕對(duì)值29×109/L↓。

核磁共振印象：1.腰椎輕度骨質(zhì)增生，L4～5椎間盤(pán)向后突出、兩側(cè)椎間孔受壓變窄，腰骶部皮下脂肪層內(nèi)滲出改變。2.雙側(cè)髖骨、髖關(guān)節(jié)、股骨頭MRI平掃未見(jiàn)明顯異常。3.顱腦實(shí)質(zhì)MRI平掃未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)篩竇輕度炎性改變、雙側(cè)下鼻甲肥大。

6.26 復(fù)查血常規(guī)：紅細(xì)胞3.45×1012/L↓血紅蛋白103g/L↓紅細(xì)胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差70.0fL↑血小板469×109/L↑血小板壓積0.430%↑大血小板絕對(duì)值93×109/L↑。

7.10復(fù)查血常規(guī)：紅細(xì)胞3.48×1012/L↓血紅蛋白102g/L↓血細(xì)胞比容32.2% 紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)18.1%↑紅細(xì)胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差59.9fL↑。

心理測(cè)評(píng)：入院時(shí)患者漢密爾頓焦慮評(píng)估結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)分13分，提示可能有焦慮癥狀。漢密爾頓抑郁評(píng)估結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)分21分，提示輕度抑郁癥狀。簡(jiǎn)明精神病量表評(píng)估結(jié)果提示存在精神病癥狀。艾森克人格測(cè)驗(yàn)：P分精神質(zhì)，屬于不穩(wěn)定的情緒反應(yīng)，表現(xiàn)為：獨(dú)自待著，對(duì)外面的事情沒(méi)有興趣，心理感受其他人對(duì)自己不好，有一些不好的想法。喜歡做一些其他人不常做的事情，即使有危險(xiǎn)，你也不害怕。自殺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表為0分，處于低自殺風(fēng)險(xiǎn)。

入院1個(gè)月漢密爾頓焦慮評(píng)估結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)分10分，提示無(wú)焦慮癥狀。漢密爾頓抑郁評(píng)估結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)分18分，提示無(wú)抑郁癥狀。簡(jiǎn)明精神病量表評(píng)估結(jié)果提示存在精神病癥狀。艾森克人格測(cè)驗(yàn)：P分精神質(zhì)，屬于不穩(wěn)定的情緒反應(yīng)，表現(xiàn)為：獨(dú)自待著，對(duì)外面的事情沒(méi)有興趣，心理感受其他人對(duì)自己不好，有一些不好的想法。喜歡做一些其他人不常做的事情，即使有危行，也不害怕。自殺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表為0分，處于低自殺風(fēng)險(xiǎn)。

入院診斷：一氧化二氮依賴綜合征。入院治療：① 完善相關(guān)檢查及心理測(cè)量；② 給予本院脫毒中藥冰康1號(hào)口服；③ 阿立哌唑片5～10mg口服1次/晚以抗精神治療，維生素B12注射液 0.5mg肌內(nèi)注射、維生素B1片20mg口服2次/d以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，葉酸片10mg口服2次/d，富馬酸亞鐵片0.4g口服3次/d以改善貧血；④ 靜脈給予能量支持及神經(jīng)節(jié)苷脂營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)；⑤ 物理治療：顱磁、穴位推拿、功能鍛煉等以促進(jìn)病情康復(fù)；⑥認(rèn)知，動(dòng)機(jī)，家庭心理治療。

患者入院前第1周完善相關(guān)檢查，藥物方案確定。引出言語(yǔ)性幻聽(tīng)、物理影響妄想精神癥狀，問(wèn)話回答不清，思維混亂，反應(yīng)遲鈍，目光呆滯，入院時(shí)疲倦面容，思維遲緩，雙下肢肌無(wú)力，走路時(shí)喜歡手扶墻壁輔助，不能走直線。治療第2～3周，病情逐步好轉(zhuǎn)，幻覺(jué)、妄想及思維形式有所改善。治療第4～5周，患者病情逐步好轉(zhuǎn)，睡眠好，飲食好，表現(xiàn)安靜，交談接觸較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn)，雙下肢肌力有所恢復(fù)，平路可自行行走，可行走直線。治療第5～6周，意識(shí)清晰，精神可，飲食可，睡眠可，問(wèn)話可答，答話切題，注意力集中，關(guān)系妄想、夸大妄想未引出，無(wú)幻聽(tīng)、幻視等精神癥狀，治療護(hù)理尚合作，查體：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹未見(jiàn)異常，自知力完整，知道自己吸食笑氣有害，危害身體，需要服藥堅(jiān)持治療；停阿立哌唑片口服 繼續(xù)觀察病情?；颊唠p下肢無(wú)力上下樓梯困難；治療第6～7周，患者生命體征平穩(wěn)，神志清，精神可，自知力完整，精神癥狀未引出，下肢無(wú)力明顯好轉(zhuǎn)，雙足不能上曲和左右擺動(dòng)；第42日給予辦理出院，并交代出院注意事項(xiàng)。

心理治療：患者入院時(shí)，精神狀態(tài)一般，精神癥狀明顯。與人接觸時(shí)十分緊張，易受驚嚇，談話時(shí)注意力不集中。心理治療前期以建立關(guān)系、認(rèn)知治療為主。收集患者現(xiàn)病史、個(gè)人成長(zhǎng)史、既往史等。心理教育為主。患者注意力難以集中，利用舒爾特方格訓(xùn)練來(lái)培養(yǎng)患者注意力的集中、分配、控制能力。經(jīng)過(guò)一階段的治療后，患者舒爾特方格訓(xùn)練成績(jī)逐漸提升，注意力提高?；颊咦灾χ饾u恢復(fù)針對(duì)患者治療依從性差、自知力部分缺失，對(duì)其進(jìn)行心理衛(wèi)生教育及毒品危害宣教，科普笑氣的相關(guān)知識(shí)。心理治療后期以動(dòng)機(jī)和家庭治療為主。出院2、4、6和8周回訪患者家長(zhǎng)未復(fù)吸一氧化二氮?；颊叻e極面對(duì)目前狀況。

2 討論

2.1 一氧化二氮概況

一氧化二氮（N2O），俗稱(chēng)笑氣，是一種無(wú)色、不可燃、微甜的氣體。吸入后會(huì)產(chǎn)生欣快感、迷幻感覺(jué)及麻醉效果，臨床常用于產(chǎn)科及口腔手術(shù)的術(shù)中麻醉。長(zhǎng)期吸入可導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，中日友好醫(yī)院收治了我國(guó)第一例一氧化二氮濫用導(dǎo)致維生素B12缺乏性脊髓病癱瘓的患者[1]。近日，網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)多篇關(guān)于我國(guó)留學(xué)生在國(guó)外濫用一氧化二氮導(dǎo)致嚴(yán)重后果的報(bào)道。國(guó)外對(duì)一氧化二氮濫用的相關(guān)研究較多，國(guó)內(nèi)在該領(lǐng)域也有相關(guān)個(gè)案報(bào)道。

一氧化二氮被當(dāng)作麻醉劑使用已有很久的歷史，近幾十年來(lái)，由于其確切的抑菌，無(wú)色帶甜味等性質(zhì)，笑氣也作為混合劑和發(fā)泡劑應(yīng)用于食品行業(yè)。笑氣作為娛樂(lè)性物質(zhì)使用更可追溯到19世紀(jì)，當(dāng)時(shí)主要提供給紳士開(kāi)派對(duì)娛樂(lè)消遣[2]。隨著笑氣所致神經(jīng)系統(tǒng)損害的病例報(bào)道越來(lái)越多，笑氣濫用問(wèn)題也得到更的重視。2016年世界毒品調(diào)查報(bào)告顯示笑氣已經(jīng)成為全球第七大流行藥物，且流行趨勢(shì)越發(fā)嚴(yán)重[3]。檢索未發(fā)現(xiàn)我國(guó)的笑氣使用流行病學(xué)調(diào)查研究，時(shí)有新聞等刊物報(bào)道。笑氣濫用主要在娛樂(lè)場(chǎng)所里，通過(guò)吹打笑氣至氣球內(nèi)進(jìn)行吸食這種吸食方式占所有吸食方式的80.6%[4]。而食品級(jí)的笑氣罐（8g/支），俗稱(chēng)“奶油氣彈”，是主要的笑氣娛樂(lè)性使用來(lái)源之一。目前國(guó)內(nèi)外大多缺乏有效的管制措施將醫(yī)療、汽車(chē)和工業(yè)等合理應(yīng)用與娛樂(lè)性吸食區(qū)分開(kāi)。笑氣購(gòu)買(mǎi)程序簡(jiǎn)易且價(jià)格較低。這可能是流行的重要原因之一。使用人群年齡平均為24.3歲[4]，提示在學(xué)校及及公眾科普中除需要開(kāi)展已被明確列為非法毒品物質(zhì)的宣傳教育外，對(duì)于具有危害性的娛樂(lè)性物質(zhì)，也需要加強(qiáng)青少年宣傳教育工作

笑氣濫用后可產(chǎn)生一系列癥狀。其中，精神心理癥狀方面，人格改變、情感障礙（焦慮、抑郁、躁狂）、沖動(dòng)攻擊性行為、幻覺(jué)和妄想等精神病性癥狀都曾有文獻(xiàn)提及[5]。神經(jīng)癥狀包括中樞神經(jīng)損害和周?chē)窠?jīng)損害癥狀，主要是肌力下降、麻木、深感覺(jué)減退、共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)損害和深反射亢進(jìn)等[6-7]。此外，還可能導(dǎo)致心肌梗死、肺栓塞和巨細(xì)胞貧血等。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究提示已經(jīng)存在多例由于采用面罩或塑料袋等封閉式吸食方式致死的病例報(bào)道[7]。但上述癥狀既可以單獨(dú)也可以同時(shí)出現(xiàn)。笑氣致病機(jī)制并不完全清楚，研究發(fā)現(xiàn)主要是由于笑氣對(duì)維生素B12代謝過(guò)程的干擾。正常情況下，維生素B12的體內(nèi)形式參與甲基四氫葉酸向四氫葉酸的轉(zhuǎn)變過(guò)程，也是同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼岬闹匾o酶因子[6]。這兩個(gè)過(guò)程與體內(nèi)DNA形成和髓鞘的修復(fù)和形成密切相關(guān)。笑氣通過(guò)不可逆性地氧化維生素B12，使得體內(nèi)維生素B12失活，進(jìn)而造成神經(jīng)髓鞘脫失、巨幼紅細(xì)胞貧血等。此外，由此所致的同型半胱氨酸堆積與血管內(nèi)皮損傷和血栓形成密切相關(guān)[8]。也有研究指出精神癥狀的產(chǎn)生可能還與笑氣具有NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用[5]。笑氣還能激活突觸前膜的一氧化氮合酶，增加的一氧化氮與氧自由基反應(yīng)生成具有神經(jīng)毒性的過(guò)氧亞硝基[9]。

2.2 本病例特點(diǎn)

本例患者同時(shí)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)損傷癥狀和精神障礙，引出幻覺(jué)、妄想等精神癥狀，問(wèn)話回答不清，思維混亂，反應(yīng)遲鈍，目光呆滯，入院時(shí)疲倦面容，可引出思維形式方面障礙。神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為肌力顯著減退。

該病例中，最為迫切需要治療的是患者的精神癥狀和軀體癥狀。治療方案上給予葉酸和B族維生素補(bǔ)充，鐵劑糾正貧血，抗精神病藥物治療，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)支持治療，心理治療等。同時(shí)立即停止接觸笑氣。一周3次的運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療有助于恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能并避免臥床過(guò)久肌肉萎縮的風(fēng)險(xiǎn)。至治療42天時(shí)，患者除下肢遠(yuǎn)端肌力恢復(fù)差外，其他均有較好改善，行走能走直線，不需要輔助，雙下肢肌力病理征陰性。對(duì)于不同患者，尤其需要注意個(gè)體化治療策略。盡管包括本病例在內(nèi)的大多數(shù)病例報(bào)道支持了大劑量維生素B12補(bǔ)充的有效性，也有部分病例表明單用維生素B12治療可能不能改善甚至加重病情。MORRIS等人報(bào)道的一例病例在糾正維生素B12水平后再次出現(xiàn)了下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害癥狀，提示存在笑氣存在其他不容忽視的致病機(jī)制[10]。Lin等人報(bào)道一例病例提示對(duì)于單純給予維生素B12補(bǔ)充治療效果差的患者，予血漿置換后再采用維生素B12補(bǔ)充方案后患者肢體功能恢復(fù)快[11]。除外短期內(nèi)對(duì)精神癥狀和神經(jīng)癥狀的治療康復(fù)外，對(duì)于具有依賴性特點(diǎn)的物質(zhì)，還需要考慮采用成癮綜合干預(yù)措施，包括醫(yī)學(xué)生理、心理行為和社會(huì)環(huán)境三個(gè)方面。本例患者既往吸食依賴性物質(zhì)，“心癮”較強(qiáng)，治療動(dòng)機(jī)不足，強(qiáng)化對(duì)一樣化二氮的認(rèn)知，戒除動(dòng)機(jī)以減少?gòu)?fù)吸可能，優(yōu)化回歸社會(huì)后的綜合結(jié)局。

2.3 該病例提示

① 對(duì)于存在精神癥狀，以及明確神經(jīng)損害癥狀體征的患者，應(yīng)考慮接觸毒性物質(zhì)如笑氣的可能性；② 笑氣主要影響了體內(nèi)維生素B12代謝，故治療上應(yīng)予足量維生素B12和葉酸治療，同時(shí)實(shí)行綜合的診療方案；③ 治療上除了注重短期神經(jīng)精神癥狀的改善以外，還應(yīng)考慮使用依賴性物質(zhì)治療綜合策略包括心理治療和康復(fù)治療，最優(yōu)化患者遠(yuǎn)期治療結(jié)局。