周 艷，高 潔，柴藝匯，秦 忠，曾凡勇，賀天輝，陳云志*

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)(貴州 貴陽 550025) 2.德江縣民族中醫(yī)院(貴州 銅仁 565299)

心肌重塑(Myocardial Remodeling,MR)是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死、原發(fā)性高血壓等心血管系統(tǒng)疾病心功能從代償向失代償轉(zhuǎn)化的一個(gè)重要病理過程[1]，主要以心肌細(xì)胞異常肥大、細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變、細(xì)胞間質(zhì)纖維化等為病理特征[2]。MR的發(fā)病機(jī)制與免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血液流變學(xué)改變、內(nèi)皮細(xì)胞功能失常等密切相關(guān)。MR最嚴(yán)重的病理轉(zhuǎn)歸是心衰，而心衰是各種心血管疾病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相當(dāng)，已成為目前重大的臨床和公共衛(wèi)生問題。盡管在治療方法方面進(jìn)行了大量研究并取得了成功，但完全治愈仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)；因此，對(duì)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)MR的研究急待挖掘出新的突破口。淫羊藿為小檗科植物淫羊藿，箭葉淫羊藿，柔毛淫羊藿或朝鮮淫羊藿的干燥葉，屬補(bǔ)益類中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，亦稱“仙靈脾”，具有補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨之效[3]。淫羊藿苷(ICA)是淫羊藿中已被分離鑒定的重要單體化合物之一，其含量最高[4]。分子機(jī)制研究表明，ICA具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化等藥理學(xué)活性，在抑制充血性心力衰竭，減輕心肌缺血再灌注損傷，阻斷心肌細(xì)胞凋亡，改善MR的進(jìn)程等方面具有顯著作用[5]。近年來，隨研究的不斷深入，ICA對(duì)抑制免疫炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、改善血液流變學(xué)、改善內(nèi)皮功能、抗動(dòng)脈粥樣硬化等諸多方面也取得了一些新的成果。本文就ICA抗心肌重塑的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，為今后治療心血管疾病提供理論依據(jù)。

1 抑制免疫炎癥反應(yīng)作用及機(jī)制

MR的形成過程中常常伴隨著免疫炎癥反應(yīng)[6]。心肌損傷、心肌缺血、冠狀動(dòng)脈梗死等多種因素可觸發(fā)先天性免疫機(jī)制激活，使多種趨化因子高水平表達(dá)，引起多種炎性細(xì)胞因子的聚集及浸潤(rùn)，持續(xù)的炎癥反應(yīng)對(duì)心肌細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)過度地破壞，引起梗死心肌擴(kuò)張、心肌纖維化、心肌肥厚，參與了心室重構(gòu)、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[7-8]。

炎癥因子是促進(jìn)MR的重要因素，核因子κB(NF-κB)作為一種重要的炎癥前基因的早期轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，與許多免疫炎癥相關(guān)基因表達(dá)密切相關(guān)。阻斷NF-κB的表達(dá)能顯著抑制免疫炎癥相關(guān)因子的表達(dá)。ICA對(duì)免疫炎癥反應(yīng)具有廣泛的抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)[9]ICA可減輕皮瓣大鼠皮瓣缺血再灌注損傷(IRI)，其機(jī)制與抑制NF-κB信號(hào)通路激活，減少炎癥因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平有關(guān)。探討淫羊藿次苷Ⅱ(ICS Ⅱ)對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)所誘導(dǎo)的心肌纖維化的干預(yù)作用發(fā)現(xiàn)，ICSⅡ可能通過抑制NF-κB炎癥信號(hào)通路，降低血清中IL-6、TNF-α的含量，減少左心室組織NF-κB、IL-1β的表達(dá)，改善自發(fā)性高血壓大鼠誘導(dǎo)的心肌纖維化[10]。研究ICA對(duì)柯薩奇B3病毒(CVB3)誘導(dǎo)的幼齡大鼠心肌炎的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，ICA可降低模型大鼠血清炎癥因子IL-6和IL-1β的含量，降低肌紅蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)的濃度，明顯減輕CVB3誘導(dǎo)的大鼠心肌組織病理損傷[11]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖、分化、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的生成，是重要的致纖維化細(xì)胞因子已受到廣泛認(rèn)可[12]。目前認(rèn)為TGF-β/Smad信號(hào)通路與纖維環(huán)的形成相關(guān)性最強(qiáng)，在動(dòng)物心室重構(gòu)模型中，TGF-β1過度表達(dá)，ICA可明顯改善大鼠壓力超負(fù)荷所誘導(dǎo)的左室心肌纖維化程度，并降低左心指數(shù)及TGF-β1、Smad2 mRNA和蛋白的表達(dá)。該研究認(rèn)為ICA抗壓力超負(fù)荷所致大鼠心肌纖維化的作用機(jī)制至少部分與其抑制TGF-β1/Smad2信號(hào)通路有關(guān)[13]。故推ICA可能通過抑制免疫炎癥反應(yīng)抗MR。

2 抗氧化應(yīng)激作用及機(jī)制

氧化應(yīng)激常發(fā)生于機(jī)體氧化和抗氧化失衡狀態(tài)?；钚匝踝杂苫?ROS)是氧化應(yīng)激的主要活性遞質(zhì)，可引起線粒體氧化性損傷、組織蛋白變性、DNA損傷，進(jìn)而引起機(jī)體代謝紊亂[14]。一氧化氮(NO)為已知體內(nèi)最強(qiáng)的舒血管因子，可通過抑制AngⅡ、醛固酮等因子參與抗心血管的重構(gòu)。MR的病理改變與結(jié)構(gòu)型NO合酶活性減弱，內(nèi)皮合成的NO減少有關(guān)[15]。氧化應(yīng)激除了降低NO抗炎、擴(kuò)張小血管、增強(qiáng)心肌收縮力的能力外，還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的質(zhì)和量在MR的病理過程中起一定作用。

ICA具有顯著的抗氧化應(yīng)激作用。ICA發(fā)揮心肌保護(hù)作用與增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶活性和升高NO水平，對(duì)抗氧化應(yīng)激，抑制心室重構(gòu)，改善心肌舒縮能力等機(jī)制有關(guān)[16]。通過ICA不同劑量(12.0，6.0，3.0 mg/kg)靜脈注射給藥干預(yù)異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的大鼠急性心肌缺血損傷模型5d后，發(fā)現(xiàn)大鼠心電圖T波和J點(diǎn)的變化得到明顯改善，且大鼠血清中NO、SOD的含量顯著升高，而LDH、MDA則明顯降低，缺血損傷后心臟水腫和心肌梗死程度減少；該研究提示ICA可有效保護(hù)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠急性心肌缺血性損傷，其機(jī)制可能與增強(qiáng)機(jī)體抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高機(jī)體清除氧自由基，減輕自由基損傷等有關(guān)[17]。采用體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞，制備缺氧/復(fù)氧損傷和氧化損傷心肌細(xì)胞兩種模型，觀察了ICA對(duì)心肌細(xì)胞損傷的影響，結(jié)果表明ICA對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷和氧化損傷的心肌細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用[18]。在H2O2與H9c2心肌細(xì)胞共同孵育的體系中，ICA處理可通過抑制ROS的產(chǎn)生，增加上游細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化，刺激上游細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷[19]。由此推測(cè)ICA可能通過抗氧化應(yīng)激防治MR。

3 調(diào)節(jié)血液流變學(xué)作用及機(jī)制

血液流變學(xué)改變是MR的可能機(jī)制。心肌缺血往往伴隨心臟血液流變學(xué)改變。生理?xiàng)l件下，當(dāng)機(jī)體代謝必要性增加時(shí)，心臟為保證機(jī)體適應(yīng)新的代謝要求，會(huì)導(dǎo)致心臟的超負(fù)荷工作，從而使心室肌肥厚發(fā)生重塑[20]。病理?xiàng)l件下，如動(dòng)脈血壓過高、主動(dòng)脈狹窄或縮窄、主動(dòng)脈衰竭等壓力或容量負(fù)荷過重，會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞體積大小的增加及膠原基質(zhì)成分的改變，進(jìn)而引起MR[21-22]。

ICA對(duì)血液流變學(xué)具有一定的調(diào)節(jié)作用。經(jīng)ICA干預(yù)大鼠靜脈血栓模型后發(fā)現(xiàn)，ICA能明顯降低靜脈血栓質(zhì)量、全血黏度、紅細(xì)胞比容和紅細(xì)胞聚集指數(shù)，延長(zhǎng)凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和凝血酶時(shí)間，抑制大鼠血小板聚集及靜脈血栓的形成,具有改善血液流變學(xué)性質(zhì)、增加纖溶活性及抑制血小板聚集的作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，ICA(2.0，4.0 mg/L)能明顯增加缺血/再灌注后大鼠離體心臟冠脈流量，減弱心肌收縮力，ICA(12.0，6.0 mg/kg)能有效降低急性血瘀模型大鼠血漿黏度、紅細(xì)胞壓積及纖維蛋白原含量；因此ICA能改善急性血瘀模型大鼠的血液流變學(xué)，對(duì)大鼠離體心臟缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用[24]。研究報(bào)道[25]，ICA可降低血清TC和ox-LDL水平，改善高脂血癥兔血液中失衡的纖溶酶原激活物-1(PAI-1)和組織類型纖溶酶原激活物(t-PA)的活動(dòng)，減少血小板的黏附和聚集，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)參數(shù)。由此推測(cè)ICA可能通過調(diào)節(jié)血液流變學(xué)抗MR。

4 刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖,促進(jìn)血管新生作用及機(jī)制

內(nèi)皮功能障礙貫穿于多種心血管疾病的整個(gè)過程[26]。內(nèi)皮素(ET)是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放的血管活性肽，能激活胚胎基因，刺激肌球蛋白輕鏈和蛋白合成增加而引起心肌肥厚，因此，MR與ET有關(guān)[27-28]。ET可提高血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，刺激醛固酮的釋放，從而刺激心肌細(xì)胞肥大和引起細(xì)胞間質(zhì)增生，加重MR，還可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，而細(xì)胞因子又反過來對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮功能的損傷[29]。

ICA對(duì)血管內(nèi)皮功能具有一定的保護(hù)作用，可刺激缺血組織血管新生和再生。研究發(fā)現(xiàn)[30]ICA可激活血管生成調(diào)質(zhì)，如細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)，磷酸肌醇3激酶(PI3K)，Akt和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)，直接刺激血管新生，并增加NO生成，而不影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，提示ICA也許會(huì)成為血管新生治療的有效藥。通過ICA干預(yù)兔動(dòng)脈粥樣硬化模型9周后，發(fā)現(xiàn)ICA可顯著降低兔血清TC及低密度脂蛋白(LDL-C)，明顯減輕動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞損傷及脂質(zhì)沉積等病理改變；通過增加內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放而改善內(nèi)皮功能異常，并可下調(diào)細(xì)胞黏附因子和ET合成，從而保護(hù)兔動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，預(yù)防AS的發(fā)生[31]。研究ICA對(duì)缺氧所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的影響，結(jié)果提示ICA能顯著對(duì)抗缺氧所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其作用機(jī)制與降低LDH活力，并抑制缺氧條件下MDA生成，提高SOD活力以及抗缺氧引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞的減少和凋亡有關(guān)[32]。推測(cè)ICA可能通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)血管新生抗MR。

5 其他相關(guān)作用及機(jī)制

MR的形成機(jī)制較為復(fù)雜，關(guān)于ICA對(duì)其作用機(jī)制的研究還有其他相關(guān)報(bào)道。心肌缺血是MR過程中的重要病理因素，心肌缺血時(shí)氧的供需平衡失調(diào)，同時(shí)還伴隨心臟血流動(dòng)力學(xué)改變。通過給麻醉開胸犬ICA經(jīng)十二指腸給藥后發(fā)現(xiàn)，ICA能明顯增加心排出量、心肌血流量和心搏出量；減少心肌耗氧量及心肌氧攝取率；調(diào)節(jié)心臟供血供氧平衡，改善心血管系統(tǒng)功能[33]，這對(duì)延緩MR的病理過程具有重要意義?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在心肌纖維化中扮演著重要的角色，阻斷MMP-2和MMP-9可改善MR[34]。研究表明[35]，CAI可抑制心衰大鼠調(diào)節(jié)膠原蛋白生成的MMP-2和MMP-9活性和表達(dá)，保護(hù)心肌細(xì)胞凋亡及變性，減輕心肌細(xì)胞肥大而逆轉(zhuǎn)MR、改善左心室功能。研究報(bào)道[36]ICA可能通過抑制線粒體調(diào)控的凋亡通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)調(diào)控的凋亡通路抑制自發(fā)性高血壓大鼠左心室病理性重構(gòu)的發(fā)生、減少心肌細(xì)胞凋亡及心肌間質(zhì)膠原沉積，改善心肌細(xì)胞排列形態(tài)。

6 總結(jié)與展望

MR是引發(fā)心血管疾病的病理基礎(chǔ)，防治MR藥物的探索與研發(fā)已經(jīng)成為亟待解決的問題。淫羊藿作為我國(guó)傳統(tǒng)補(bǔ)益類中藥，其有效成分ICA可改善多種因素導(dǎo)致的MR，具有較強(qiáng)的抗心臟重塑藥理作用；主要表現(xiàn)為抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、抗心肌氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)血液流變學(xué)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進(jìn)血管再生、抑制心肌纖維化等方面。值得注意的是，ICA抗MR的具體作用及機(jī)制尚不十分明確，因此該領(lǐng)域依然值得人類進(jìn)一步探索和挖掘。相信隨著研究的不斷深入，將會(huì)從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究層面系統(tǒng)地揭示ICA抗MR的具體作用機(jī)制，為將來防治心血管疾病提供實(shí)驗(yàn)及理論依據(jù)。