田春艷

廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣西南寧 530000

胃泌素能夠幫助β細(xì)胞實(shí)現(xiàn)快速分化和再生，胃泌素是除了GLP-1外，鮮有的能促進(jìn)胰腺β細(xì)胞再生的藥物。質(zhì)子泵抑制劑是一種酸相關(guān)性消化系統(tǒng)疾病的一線(xiàn)治療藥物，酸相關(guān)性疾病包括胃食管返流、十二指腸潰瘍以及消化道出血等，質(zhì)子泵抑制劑能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)酸分泌最終環(huán)節(jié)的抑制，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)胃泌素升高的有效反饋。為此，質(zhì)子泵抑制劑能夠較好的發(fā)揮潛在降糖功效，其可通過(guò)升高血清當(dāng)中的胃泌素來(lái)發(fā)揮降糖作用。

1 糖尿病疾病概述

糖尿病是一種常見(jiàn)的慢性病，以老年人發(fā)病多見(jiàn)。近年來(lái)，隨著人們的生活水平的提高及飲食習(xí)慣的改變，使得糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，并在向年輕化發(fā)展[1]。糖尿病是一種慢性代謝性的遺傳學(xué)疾病，主要臨床表現(xiàn)為“三多一少”，即飲食量多，飲水量多，尿量增多，體重減輕。由于患者血糖水平長(zhǎng)期處于高血糖水平，對(duì)身體的多個(gè)重要臟器都有傷害，且這些患者常伴有高血糖，高血脂等癥狀和腦梗死、冠心病等心血管疾病[2]。一旦血糖濃度達(dá)到極限，嚴(yán)重的急性并發(fā)癥可引起糖尿病酮癥酸中毒甚至昏迷，慢性的可引起大中血管病變，主要為動(dòng)脈硬化的各種表現(xiàn)，受損的動(dòng)脈包括冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和肢體動(dòng)脈[3]。下肢動(dòng)脈硬化可引起下肢壞疽。微血管病變包括腎臟病變和視網(wǎng)膜病變。腎動(dòng)脈硬化可引起蛋白尿、水腫和高血壓，晚期還可出現(xiàn)白內(nèi)障、青光眼等[4]。另外由于患者的機(jī)體抵杭力低下，常可引起皮膚、泌尿道等部位的感染。

2 質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制及不良反應(yīng)

2.1 質(zhì)子泵抑制劑藥理作用

質(zhì)子泵抑制劑除了能夠發(fā)揮較為強(qiáng)大的抑酸作用之外，同時(shí)還具有多種藥理作用[5]。具體包括，（1）黏膜保護(hù)作用：質(zhì)子泵抑制劑中含有的前列腺素能夠較好的實(shí)現(xiàn)對(duì)胃黏膜的有效保護(hù)，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成果顯示，在對(duì)前列腺素進(jìn)行合成期間，環(huán)氧化酶（COX）等限速酶能夠的實(shí)現(xiàn)對(duì)胃黏膜損傷的快速愈合[6]。另有研究者在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑能夠?qū)OX的生成進(jìn)行增加，從而使得胃黏膜能夠發(fā)揮為顯著的保護(hù)作用[7]。（2）抗幽門(mén)螺桿菌（Hp）作用：在消化系統(tǒng)各種疾病中，幽門(mén)螺桿菌均參與其中，質(zhì)子泵抑制劑在根除Hp方案中具有非常重要的作用[8]。針對(duì)Hp僅是以抗生素進(jìn)行干預(yù)，往往很難達(dá)到徹底清除的效果，臨床也普遍通過(guò)質(zhì)子泵抑制劑和抗生素三聯(lián)療法或者四聯(lián)療法，其能夠促使抗菌效果得到增加，從而幫助Hp根除率得到迅速提升[9]。（3）質(zhì)子泵抑制劑能夠促使胃液和胃酸分泌量得以抑制，改變十二指腸道內(nèi)環(huán)境，在進(jìn)入機(jī)體之后，其能夠?qū)腆w食物的胃排空速度進(jìn)行控制，從而延長(zhǎng)排空時(shí)間，但對(duì)熱卡液體的食物排空則不會(huì)帶來(lái)較大的影響[10]。（4）抗炎作用：在發(fā)生炎癥反應(yīng)的過(guò)程中，體內(nèi)質(zhì)子泵能夠被迅速吞入溶酶體中，并且直接與氧化爆發(fā)過(guò)程相結(jié)合[11]。質(zhì)子泵抑制劑能夠?qū)|(zhì)子泵進(jìn)行有效抑制，從而促使氧化應(yīng)激過(guò)程實(shí)現(xiàn)有效阻止，進(jìn)而達(dá)到對(duì)中性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的迅速控制，達(dá)到較好的抗炎功效。除此之外，質(zhì)子泵抑制劑還能夠?qū)?yīng)激性潰瘍進(jìn)行阻斷，借助羥自由基所產(chǎn)生的脂質(zhì)過(guò)氧化以及蛋白氧化，從而取得較為顯著的抗炎功效[12]。

2.2 質(zhì)子泵抑制劑不良反應(yīng)

質(zhì)子泵抑制劑總體來(lái)看，其所造成的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為五方面，具體為：（1）質(zhì)子泵抑制劑可能會(huì)導(dǎo)致紅斑、皮疹以及全身瘙癢等多種過(guò)敏反應(yīng)，少數(shù)則能夠觀(guān)察到有皰疹、蕁麻疹以及皮膚過(guò)敏性水腫等反應(yīng)，嚴(yán)重情況下，還可能導(dǎo)致急性彌漫性表皮壞死[13]。癥狀反應(yīng)相對(duì)較輕的患者，只需要對(duì)癥處理即可恢復(fù)，但若情況較為嚴(yán)重的患者，則可能對(duì)其生命造成威脅，必須及時(shí)對(duì)其實(shí)施干預(yù)[14]。（2）質(zhì)子泵抑制劑還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹瀉、腹痛、惡心、便秘、嘔吐等癥狀，若在服用藥物之后出現(xiàn)上述情況，癥狀較輕的患者，在停止服用藥物之后即可自行緩解[15]。（3）少部分患者在服用質(zhì)子泵抑制劑之后，會(huì)出現(xiàn)頭痛、頭暈、失眠、耳鳴等癥狀。（4）少部分患者在服用質(zhì)子泵抑制劑以后，還會(huì)出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等酶一過(guò)性上升，在停止服用藥物之后即可逐漸恢復(fù)正常。（5）考慮到質(zhì)子泵抑制劑能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)胃酸分泌的控制，長(zhǎng)時(shí)間服用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)使得胃酸的分泌量迅速下降，無(wú)機(jī)鐵以及有機(jī)鐵的吸收量會(huì)因此迅速下降[16]。

3 質(zhì)子泵抑制劑治療糖尿病機(jī)制

3.1 質(zhì)子泵抑制劑對(duì)血漿胃泌素的影響

胃酸與胃泌素本身表現(xiàn)出一個(gè)負(fù)反饋的調(diào)節(jié)作用，高胃酸能夠?qū)ξ该谒氐尼尫胚M(jìn)行有效的抑制，但相反若長(zhǎng)時(shí)間服用質(zhì)子泵抑制劑則能夠?qū)ξ杆岬姆置谶M(jìn)行控制，而其又會(huì)使得胃泌素的反饋性迅速上升[17]。胃內(nèi)酸的濃度能夠得到迅速控制，促使胃竇G細(xì)胞得以刺激從而實(shí)現(xiàn)胃泌素的大量分泌，胃泌素一方面能夠?qū)ο鲤つぶ械奈甘茹t樣細(xì)胞（ECL）的釋放組胺造成刺激，使得該組胺能夠借助受體對(duì)胃壁細(xì)胞進(jìn)行刺激，從而促使胃酸迅速分泌；另一方面能夠直接對(duì)胃壁細(xì)胞進(jìn)行作用，促使其迅速分泌胃酸。無(wú)論何種疾病或者抑酸藥物會(huì)導(dǎo)致胃酸的分泌量減少，甚至導(dǎo)致無(wú)胃酸分泌情況，進(jìn)而因此使得血清中的胃泌素水平迅速升高[18]。長(zhǎng)時(shí)間服用質(zhì)子泵抑制劑能夠促使體內(nèi)胃泌素表達(dá)水平迅速升高到2～10倍，但最高值通常情況下都會(huì)在250pg/mL以?xún)?nèi)，很少出現(xiàn)達(dá)到500pg/mL以上的情況，其數(shù)值絕大部分相當(dāng)于對(duì)迷走神經(jīng)后水平進(jìn)行切斷，并且遠(yuǎn)遠(yuǎn)比惡性貧血患者水平更小[19]。各種質(zhì)子泵抑制劑所引起的血清胃泌素濃度升高水平也有不同。

3.2 延緩胃排空

有研究者[20]通過(guò)對(duì)1979～2009年質(zhì)子泵抑制劑的臨床報(bào)道進(jìn)行篩取，分析其對(duì)胃排空所帶來(lái)的影響，根據(jù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，借助質(zhì)子泵抑制劑能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)胃排空的有效緩解。質(zhì)子泵抑制劑能夠?qū)ξ杆岬姆置趲?lái)影響，從而使得水解消化活動(dòng)因此受到影響，使得固體排空得到顯著的緩解。而針對(duì)液體的食物，其在進(jìn)行排空的過(guò)程中，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)能量密度、體積的有效控制，以此實(shí)現(xiàn)對(duì)胃液分泌的控制，達(dá)到對(duì)能量密度以及體積的有效改善，使得液體的食物排空速度也因此得到減緩。對(duì)糖尿病患者而言，通過(guò)增加其飽腹感，能夠較好的實(shí)現(xiàn)對(duì)葡萄糖吸收量的控制，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖水平的控制[21]。

3.3 胃泌素可進(jìn)一步增加GLP-1的作用

在胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡等過(guò)程中，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）都直接參與其中。Sanders 等[22]在研究中，選取非肥胖糖尿病鼠，通過(guò)為其提供大劑量的GLP-1注射，觀(guān)察發(fā)現(xiàn)其血糖控制和胰島細(xì)胞體積均得到了非常顯著的改善。但當(dāng)GLP-1與小劑量的胃泌素相結(jié)合時(shí)，較好的實(shí)現(xiàn)了對(duì)胰島素分泌、胰島素細(xì)胞生長(zhǎng)的控制，并且取得了較為顯著的降糖效果。近年來(lái)，伴隨著動(dòng)物模型試驗(yàn)的持續(xù)發(fā)展，大量試驗(yàn)均充分證實(shí)了DPP-4抑制劑與質(zhì)子泵抑制劑的聯(lián)用，能夠取得非常顯著的胃泌素、內(nèi)源性GLP-1水平的控制效果，實(shí)現(xiàn)對(duì)非肥胖T1DM小鼠糖尿病的迅速逆轉(zhuǎn)。另有研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作中，針對(duì)非肥胖糖尿病小鼠進(jìn)行西格列汀及泮托拉唑聯(lián)用干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其人胰島細(xì)胞的再生能力實(shí)現(xiàn)了迅速提升[23]。胃泌素不僅能夠幫助胰島素細(xì)胞快速再生，推動(dòng)GLP-1表示水平迅速升高之外，還能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)胰島素β細(xì)胞的刺激，幫助其分泌量增加[24]。另有研究者發(fā)現(xiàn)在靜脈滴注葡萄糖、GLP-1的干預(yù)之后，可有效實(shí)現(xiàn)對(duì)胰島素分泌量的迅速增加[25]。

總之，隨著糖尿病治療藥物的日漸豐富，以及對(duì)糖尿病的深入了解，質(zhì)子泵抑制劑逐漸被應(yīng)用到了2型糖尿病的治療方案中。質(zhì)子泵抑制劑是一種臨床中較常見(jiàn)的抑酸藥物，其主要被應(yīng)用于消化性潰瘍等胃泌酸增加的疾病治療中，已經(jīng)多項(xiàng)研究成果證實(shí)了，通過(guò)質(zhì)子泵抑制劑與降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用，能夠較好的實(shí)現(xiàn)對(duì)2型糖尿病患者血糖水平以及糖化血紅蛋白水平的控制。