龔 宇，傅小云

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 遵義 563099)

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是消化系統(tǒng)常見的危重疾病，發(fā)病率逐年上升，特別是伴發(fā)持續(xù)(>48 h)器官功能衰竭轉(zhuǎn)為重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)后，死亡率更高，已成為嚴(yán)重危及我國人民健康甚至生命的重大疾病之一[1]。急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)是AP轉(zhuǎn)為SAP的最常見并發(fā)癥，增加SAP的死亡率[2]。AKI的治療重在早發(fā)現(xiàn)，但用于AKI早期診斷的血清學(xué)標(biāo)志物，仍存在爭(zhēng)議。近年來膿毒癥繼發(fā)AKI的發(fā)病機(jī)制有所進(jìn)展，關(guān)注點(diǎn)從腎臟低灌注、炎性損傷，轉(zhuǎn)為腎臟的微循環(huán)灌注失衡?；诖?，對(duì)腎臟微循環(huán)的“可視化監(jiān)測(cè)”以期早發(fā)現(xiàn)AKI的監(jiān)測(cè)方法也逐漸從基礎(chǔ)走向臨床。本文所提及的“可視化監(jiān)測(cè)”是指常用于腎臟的影像學(xué)檢查，包括磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed tomography，CT)、超聲(Ultrasound,US)等及其衍生參數(shù)的可視化監(jiān)測(cè)，本文試對(duì)目前常用可視化技術(shù)監(jiān)測(cè)SAP繼發(fā)AKI的應(yīng)用做一綜述，為可視化技術(shù)的臨床應(yīng)用提供參考。

1 背景

1.1 目前用于AKI早期診斷的血清學(xué)標(biāo)志物仍存在爭(zhēng)議 生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)早期AKI的發(fā)生和嚴(yán)重程度是近十年來的重要發(fā)現(xiàn)。但目前研究的生物標(biāo)志物對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值也并不令人滿意。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)、白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-18、腎臟損傷分子1(Kidney injury molecule-1，KIM-1)和半胱氨酸蛋白酶抑制物C(Cystatin-C，Cys-C)，是一些在臨床前試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的針對(duì)腎臟損傷較為可信的新的標(biāo)志物，是目前研究的熱點(diǎn)[3]。但AKI病因及發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，通過單一的AKI標(biāo)志物完美地預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)AKI似乎難以實(shí)現(xiàn)。例如：NGAL在無AKI的膿毒癥患者的血清及尿液中水平也會(huì)有所增加，提示在重癥膿毒癥患者中對(duì)AKI的診斷特異度降低。IL-18作為早期生物標(biāo)志物在危重患者中預(yù)測(cè)AKI、透析依賴或90 d病死率的能力較差[4]。KIM-1在糖尿病腎病、局灶性腎小球硬化、膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病，甚至腎癌等多種腎臟疾病中，均表達(dá)增加，作為AKI的早期診斷及預(yù)后因子的特異度不夠。有的研究結(jié)果也不支持用Cys-C代替SCr水平來定義AKI[5]。

1.2 對(duì)膿毒癥繼發(fā)AKI發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展催生可視化監(jiān)測(cè)技術(shù) SAP繼發(fā)AKI的機(jī)制尚未完全明確。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，AKI的發(fā)生是由于腎臟低灌注，越來越多的學(xué)者支持腎臟微循環(huán)低灌注和缺氧導(dǎo)致的微循環(huán)功能障礙在膿毒癥AKI發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[6-7]。SAP急性期大量炎癥介質(zhì)、微循環(huán)改變和細(xì)胞凋亡等引起的損傷可能在繼發(fā)AKI的過程中發(fā)揮著重要作用。目前，腎臟灌注及微循環(huán)失衡引起的相關(guān)變化，近年來受到越來越多的學(xué)者認(rèn)同和重視，而灌注和微循環(huán)在腎臟影像學(xué)上，可有所表現(xiàn)。近年來，腎臟影像學(xué)的可視化監(jiān)測(cè)技術(shù)為SAP導(dǎo)致AKI的早發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)新的視角，一些相關(guān)研究報(bào)道也逐漸從基礎(chǔ)走向臨床。

2 常用可視化監(jiān)測(cè)技術(shù)在SAP繼發(fā)AKI的應(yīng)用

2.1 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed tomography，CT) CT增強(qiáng)較平掃更利于SAP繼發(fā)AKI的預(yù)判分析。當(dāng)AP繼發(fā)AKI時(shí)，腎周間隙常伴有大量積液，CT平掃圖像上腎臟邊緣與積液分界常欠清，腎周橋隔增厚，從而導(dǎo)致圖像分析時(shí)，不利于腎臟邊緣勾畫及影響感興趣區(qū)域(Region of interest，ROI)分割的準(zhǔn)確性；而CT增強(qiáng)圖像上，腎臟邊緣與積液分界較清楚，對(duì)于ROI的勾畫也更精確。AP合并AKI在增強(qiáng)CT上的主要表現(xiàn)為腎臟皮髓質(zhì)分界不清，早期AKI的CT影像表現(xiàn)缺乏特異性?；谠鰪?qiáng)CT的多種圖像分析方法與預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生有一定相關(guān)性。李崢艷等研究提示，增強(qiáng)CT的EPIC評(píng)分預(yù)測(cè)SAP與AKI的發(fā)生具有良好的相關(guān)性，其準(zhǔn)確性優(yōu)于CTSI評(píng)分及Balthazar CT分級(jí)。WANG等納入105例SAP相關(guān)AKI的研究提示，增強(qiáng)CT通過腎旁間隙和腎周間隙的衰減定義的改良腎緣分級(jí)(Modified renal rim Grade，MRRG)與SAP相關(guān)AKI的發(fā)生及病死率密切相關(guān)[8]。通過影像組學(xué)技術(shù)手段——圖像紋理分析，可定量提取肉眼無法識(shí)別的紋理特征，客觀地反映病灶內(nèi)潛在的病理變化。賈穎等報(bào)道，使用A.K.分析軟件提取紋理特征在診斷AP急性期是否合并AKI時(shí)具有較好的辨別能力與較高準(zhǔn)確度，其中平均像素值的診斷敏感性最高，且特異度達(dá)100%[9]。雖然增強(qiáng)CT仍是公認(rèn)的對(duì)急性胰腺炎進(jìn)行評(píng)估分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)，腹部增強(qiáng)CT也是SAP針對(duì)胰腺的首選檢查，尤其對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)壞死和積液的顯示較好，但因CT造影劑的腎毒性，使得其在合并急性腎功能衰竭的患者中應(yīng)用受限，目前關(guān)于SAP合并AKI在增強(qiáng)CT方面的“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”研究鮮有報(bào)道可能源于此[10]。增強(qiáng)CT甚至可能是SAP患者發(fā)生AKI的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其對(duì)于病情嚴(yán)重的患者。德國一項(xiàng)研究提示，AP早期(發(fā)病48 h內(nèi))行增強(qiáng)CT檢查，與繼發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)[11]。故增強(qiáng)CT不適用于SAP繼發(fā)AKI的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，但基于AP急性期的腹部增強(qiáng)CT掃描，同期附加對(duì)腎臟影像學(xué)圖像紋理分析或CT評(píng)分，可能對(duì)AP繼發(fā)AKI的早期診斷提供更多參考信息。

2.2 磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI) 增強(qiáng)MRI及功能MRI均可顯示腎灌注，但均有使用受限。增強(qiáng)MRI造影劑為釓劑，可用于血管成像，但也存在造影劑相關(guān)腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。在小鼠身上建立的藥物性腎損傷模型中，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI可觀察到腎損傷，影像學(xué)表現(xiàn)為腎臟造影劑強(qiáng)度達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)[12]。并且這種可視化的圖像變化早于常用的腎損傷生物標(biāo)志物，包括肌酐、血尿素氮，以及促炎細(xì)胞因子和趨化因子、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1α(IL-1α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等。由于MRI造影劑本身的腎毒性及檢查本身的可及性較低，并且缺少類似增強(qiáng)CT在AP患者診斷中的多指南推薦，目前鮮少其在SAP患者中的相關(guān)報(bào)道。功能MRI不使用造影劑即可對(duì)腎灌注及微循環(huán)實(shí)現(xiàn)可視化，包括基于MRI的彌散加權(quán)成像(Diffusion-weighted imaging，DWI)、血氧依賴成像(Blood oxygen level-dependent，BOLD)和磁敏感加權(quán)成像(Susceptibility-weighted imaging，SWI)，這三種技術(shù)獲取的MRI行圖像紋理特征分析可以用于評(píng)估腎功能障礙，其中BOLD和SWI的紋理特征分析可能更適用于早期評(píng)估腎功能障礙，但功能磁共振成像的紋理分析對(duì)腎功能不全的評(píng)估尚待探索[13]。BOLD利用脫氧血紅蛋白的內(nèi)源性磁性作為影像對(duì)比的來源，可以評(píng)估腎臟損傷過程中存在的缺氧。SWI對(duì)靜脈氧合水平很敏感，類似呼吸暫?；蜻^度換氣時(shí)腦靜脈的表現(xiàn)。腎功能與水?dāng)U散有關(guān)，因此DWI可能適用于評(píng)估腎功能。MRI檢查的軟組織圖像較CT更清晰，用于腎臟成像時(shí)，以上三種可視化圖像甚至不用造影劑，進(jìn)一步圖像分析即可對(duì)AKI進(jìn)行監(jiān)測(cè)。但是，MRI目前仍普遍存在一些臨床可獲得性障礙：如MRI設(shè)備不易床旁獲得，檢查過程時(shí)間較長(zhǎng)、檢查價(jià)格高，特別對(duì)患者自身要求較高(如陪檢設(shè)備不能用呼吸機(jī)、監(jiān)護(hù)儀等)，這些問題均限制了其在SAP患者中實(shí)施動(dòng)態(tài)AKI監(jiān)測(cè)。

2.3 超聲(Ultrasonography，US) 超聲為臨床常用床旁檢查工具，大多數(shù)醫(yī)院可方便獲取并應(yīng)用。目前有報(bào)道用于早期預(yù)警AKI的超聲監(jiān)測(cè)方式有腎阻力指數(shù)、超聲造影以及超聲彈性成像技術(shù)。

2.3.1 腎阻力指數(shù)(Renal resistive index,RI/RRI) 腎臟葉間動(dòng)脈的收縮期和舒張期血流速度可以用彩色多普勒超聲直接測(cè)量，繼之測(cè)算出RI，即(收縮期峰值速度-舒張末期速度)/峰值收縮速度。有報(bào)道認(rèn)為腎功能受損患者的腎主動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如收縮期峰值流速、舒張末期流速、阻力指數(shù)等)的敏感性優(yōu)于尿素氮、肌酐。Darmon等研究報(bào)道RI在急性腎損傷的加重及恢復(fù)過程中的改變?cè)缬谘◆鹊淖兓禽^為優(yōu)秀的急性腎損傷診斷指標(biāo)。目前已有多篇報(bào)道評(píng)價(jià)RI在膿毒癥、創(chuàng)傷以及骨科、心臟等外科大手術(shù)術(shù)后早期預(yù)測(cè)AKI的積極作用[14-15]。而RI針對(duì)SAP繼發(fā)的AKI，武鈞等納入57名SAP患者的研究報(bào)道，腎血管阻力指數(shù)可預(yù)判SAP相關(guān)AKI的進(jìn)展趨勢(shì)，SAP相關(guān)性AKI早期高RRI往往提示后期進(jìn)展為嚴(yán)重AKI，RRI是AKI分級(jí)的獨(dú)立影響因素[16]。馬玉婷等[17]一項(xiàng)納入180例患者的研究也提示SAP繼發(fā)AKI時(shí)，RI值明顯高于未繼發(fā)AKI組。但由于RI會(huì)隨年齡增大而升高，僅靠阻力指數(shù)來診斷急性腎損傷并不可靠。更有學(xué)者提出，RI為腎血管內(nèi)血液的流速比率指標(biāo)，而腎灌注為血液的流量指標(biāo)，在腎血管管徑受多種因素調(diào)節(jié)且并不固定的情況下，流速指標(biāo)并不能準(zhǔn)確反映腎灌注的流量指標(biāo)。并且，RI不僅取決于腎血管阻力，也受技術(shù)因素和其他混雜影響因素，包括患者特征(年齡、腎臟疾病、動(dòng)脈疾病)、中心血流動(dòng)力學(xué)(心率、脈壓)、腹內(nèi)壓、腎間質(zhì)壓力和腎血管順應(yīng)性等。因此，RI與SAP繼發(fā)AKI的相關(guān)性，還亟待更大樣本RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3.2 超聲彈性成像技術(shù)(Ultrasound elastography) 超聲彈性成像技術(shù)是通過超聲成像并結(jié)合數(shù)字信號(hào)處理或圖形處理，間接或直接反映組織內(nèi)部的彈性等力學(xué)屬性差異[18]。該技術(shù)通過超聲測(cè)定目標(biāo)組織的剪切波速度(Shear wave velocity，SWV)來定量評(píng)價(jià)組織的硬度，目前廣泛用于占位病變性質(zhì)的協(xié)助診斷。Kashani KB等報(bào)道其在腎臟方面的研究提示，彈性成像測(cè)得的腎剪切波傳播速度與腎包囊內(nèi)壓和腹腔內(nèi)壓成正相關(guān)，提示有希望成為評(píng)估腎順應(yīng)性的無創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段。李立紅等報(bào)道，SWV在慢性腎病患者中，繼發(fā)AKI的患者低于單純的慢性腎病患者，更低于健康志愿者[19]。超聲彈性成像的便捷和無創(chuàng)性有利于重癥患者監(jiān)測(cè)AKI，但目前尚缺乏研究認(rèn)識(shí)AKI動(dòng)態(tài)演變過程中腎硬度信息變化及其對(duì)預(yù)后的影響，也缺乏對(duì)SAP患者繼發(fā)AKI的預(yù)警作用。

2.3.3 超聲造影(Contrast-enhanced ultrasonography，CEUS) 目前臨床常用的超聲造影劑為第二代微泡造影劑，不經(jīng)腎臟代謝排出，“無腎毒性”，并且不滲透到血管外組織中,為純凈的血池造影劑。因此超聲造影可動(dòng)態(tài)觀察實(shí)質(zhì)臟器的血流情況,包括大血管及微小血管的血液灌注分布，甚至通過影像相關(guān)參數(shù)提示血液的微循環(huán)通過情況。目前已經(jīng)有研究證實(shí)，使用超聲造影檢測(cè)腎臟微循環(huán)灌注改變能夠提供診斷AKI的必要信息，部分超聲造影指標(biāo)能夠較肌酐、尿素氮等指標(biāo)更早提示AKI的發(fā)生，甚至不同腎臟血流灌注情況可預(yù)估不同腎損傷程度[20]。CEUS為急性腎損傷早期診斷提供了一個(gè)新視角。CEUS技術(shù)可以通過時(shí)間-強(qiáng)度造影曲線(Time-intensive curve，TIC)獲取參數(shù)定量分析AKI的血流灌注水平，觀察腎臟的動(dòng)態(tài)血流灌注過程，進(jìn)而評(píng)估腎臟功能狀況，并有助于預(yù)測(cè)AKI預(yù)后[21]。CEUS灌注量化分析技術(shù)是在超聲造影圖像的基礎(chǔ)上運(yùn)用數(shù)學(xué)模型，通過感興趣區(qū)域(Region of interest，ROI)內(nèi)TIC的建立，以量化的方式，準(zhǔn)確而客觀的反映器官或組織中血流灌注的改變。Schneider研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腎血流量改變15%時(shí)CEUS 即可檢測(cè)到其灌注變化。目前運(yùn)用CEUS觀察膿毒血癥相關(guān)性AKI報(bào)道較多，而SAP相關(guān)AKI,國內(nèi)外均還沒有使用CEUS監(jiān)測(cè)的相關(guān)報(bào)道。根據(jù)SAP急性期繼發(fā)AKI的發(fā)病機(jī)制與膿毒血癥類似，可以參考膿毒血癥AKI的相關(guān)報(bào)道。Alexandre Lima用CEUS在豬身上建立的感染性休克模型中觀察膿毒癥所致AKI的微循環(huán)改變時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)復(fù)蘇針對(duì)血壓時(shí)，CEUS可以通過顯示休克期間葉間動(dòng)脈及皮質(zhì)選定ROI微循環(huán)的顯影時(shí)間延長(zhǎng)來識(shí)別腎臟微血管和微循環(huán)的改變，而且觀察到膿毒癥相關(guān)AKI通過液體復(fù)蘇而惡化,舌下微循環(huán)的伴隨分析也印證了超聲對(duì)腎微循環(huán)的觀察結(jié)果[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，CEUS預(yù)測(cè)AKI也已得到證實(shí)，但其在人體中的應(yīng)用，仍需要探索。這是因?yàn)?，腎灌注的測(cè)量可能會(huì)因?yàn)樘筋^的放置而變得復(fù)雜，有時(shí)還需要參與者能夠側(cè)躺，此外，在測(cè)量過程中，參與者被要求屏住呼吸，以最大限度地減少運(yùn)動(dòng)偽影，這在危重患者中實(shí)施較為困難[23]。另外，由于患者個(gè)體的差異，CEUS檢查對(duì)胰腺位置較深或腹壁過厚的病例診斷效能有限，也易受腹腔氣體及餐后偽影的干擾[24]。但與使用其他造影劑(CT/MRI)的可視化技術(shù)相比，CEUS在腎臟中應(yīng)用的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)是微泡造影劑沒有腎毒性。目前已有腎移植術(shù)后、體外循壞術(shù)后、腎臟本身或腎血管術(shù)后以及腎臟急性創(chuàng)傷后相關(guān)AKI患者使用CEUS監(jiān)測(cè)的報(bào)道，且已取得陽性相關(guān)性報(bào)告[25-27]。相信隨著重癥超聲的普及，CEUS臨床應(yīng)用的不斷深入和超聲設(shè)備的不斷發(fā)展，CEUS 在越來越多的病種中得到應(yīng)用，SAP伴發(fā)AKI應(yīng)用CEUS監(jiān)測(cè)的相關(guān)研究也將逐步被報(bào)道。總之，使用超聲微泡造影劑的CEUS可以比多普勒超聲更好地評(píng)估腎臟的微循環(huán)和灌注，而且沒有腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。特別對(duì)難以搬動(dòng)的ICU重癥患者，包括SAP，基于腎臟灌注及其微循環(huán)的CEUS有著令人期待的應(yīng)用前景。

3 結(jié)束語

綜上所述，SAP繼發(fā)AKI的監(jiān)測(cè)，目前臨床常規(guī)的監(jiān)測(cè)手段為血肌酐、尿素氮等腎功能指標(biāo)，但臨床醫(yī)師已普遍認(rèn)為這些功能性指標(biāo)檢測(cè)AKI的時(shí)間相對(duì)治療時(shí)機(jī)延后，或尚未被臨床一致認(rèn)可。SAP繼發(fā)AKI的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展來看，腎臟灌注及微循環(huán)的可視化，可能是早期提示SAP繼發(fā)AKI的下一個(gè)研究熱點(diǎn)方向。增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MRI，因其造影劑的腎毒性，在SAP繼發(fā)AKI的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)使用中受到限制。功能MRI雖然不使用造影劑無腎毒性，但因其普及性及對(duì)重癥患者的可獲得性困難，也限制了其發(fā)展。超聲腎血管阻力指數(shù)(RRI)這一使用流速反應(yīng)流量的指標(biāo)，在SAP繼發(fā)AKI的相關(guān)性中，已得到小樣本臨床驗(yàn)證，還亟待更大樣本RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。超聲腎彈性成像這一反應(yīng)組織硬度的指標(biāo)在SAP繼發(fā)AKI的預(yù)測(cè)上，還需基礎(chǔ)及臨床研究驗(yàn)證。超聲造影(CEUS)是床旁相對(duì)便捷易于實(shí)施的可視化監(jiān)測(cè)手段，對(duì)SAP繼發(fā)AKI的監(jiān)測(cè)，雖然可能有一定患者和操作人員因素的干擾，但因其完全無腎損傷，床旁便于開展，相信隨著重癥超聲設(shè)備和技術(shù)的發(fā)展和普及，其可能得到越來越多的關(guān)注，臨床應(yīng)用前景較大。