向 鵬，李莉萍

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京100053)

AE 是以癲癇發(fā)作、精神障礙、認(rèn)知功能減退為主要特點(diǎn)的一組疾病，指由神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞表面的相關(guān)抗體引發(fā)的抗原抗體相關(guān)腦炎[1]。富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1(LGl1)抗體相關(guān)腦炎是AE的常見類型。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，約占AE的30%[2]。本研究回顧分析近 3年首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院診斷與治療的10例LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和腦電圖特點(diǎn)、治療及預(yù)后，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2019年1月在我院確診的LGI1抗體陽(yáng)性的自身免疫性腦炎患者10例，男 4例(40%)，女6例(60%)；發(fā)病年齡25-76歲，平均58.4歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合2017 年《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》的診斷要點(diǎn)[3]：①急性或亞急性起病，進(jìn)行性加重； ② 臨床符合邊緣性腦炎，或者表現(xiàn)為FBDS；③腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘叱瘦p度淋巴細(xì)胞性炎癥；④ 頭顱 MRI：雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，或者無(wú)明顯異常；⑤ 腦電圖異常；⑥ 血清和(或)腦脊液抗 LGI 抗體陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除甲狀腺功能、肝腎功等異常引起的相關(guān)疾病。

1.2 方法

總結(jié)所有患者的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、腦電圖特點(diǎn)、治療、疾病轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性研究，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

本研究10例患者中4例男性，6例女性，年齡25-76歲，平均58.4歲。自出現(xiàn)癥狀至首次就診時(shí)間7天-1年，其中2例患者有發(fā)熱、頭暈的前驅(qū)癥狀，6例出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，其中5例患者以認(rèn)知障礙為首發(fā)癥狀，5例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，3例表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，2例表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，3例出現(xiàn)FBDS，1例出現(xiàn)貪吃表現(xiàn)，3例出現(xiàn)睡眠障礙，其中2例表現(xiàn)為貪睡，1例表現(xiàn)為睡眠淺，6例患者行神經(jīng)心理評(píng)估均出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能下降。5例出現(xiàn)低鈉血癥，均在治療后緩解。

2.2 腦脊液改變

10例患者均行腰穿檢查，腦脊液壓力在80-230 mmH2O，中位數(shù)為 170 mmH2O，蛋白范圍在0.14-0.88 g/L，中位數(shù)為0.36 g/L，8例(47%)蛋白輕度升高，余正常。細(xì)胞數(shù)( 0-5 )×106/L，中位數(shù) 2×106/L，10例患者中有7例血和腦脊液抗LGll抗體均陽(yáng)性，2例血LGll抗體陽(yáng)性，1例血LGll抗體+/-，腦脊液陰性。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

10例患者的頭顱核磁結(jié)果顯示4例顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)本次疾病相關(guān)的異常病灶，病變位于一側(cè)或雙側(cè)的顳葉、海馬、杏仁核為主，其余6例患者中5例顱內(nèi)陳舊性腔隙性梗死灶或缺血灶、1例顱內(nèi)含鐵血黃素沉積。其中1例頭顱核磁陰性的患者行PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳葉及額葉攝取減低，1例核磁表現(xiàn)為雙側(cè)顳葉信號(hào)異常、雙海馬頭、杏仁體腫脹的患者，PET-CT結(jié)果提示雙額、雙頂灌注減低，與核磁所見的病灶不完全一致。1例核磁表現(xiàn)為缺血灶的患者，PET-CT結(jié)果顯示各皮層放射分布均減低。

2.4 腦電圖表現(xiàn)

10例患者均進(jìn)行視頻腦電圖監(jiān)測(cè)，2例腦電活動(dòng)未見異常，6例表現(xiàn)彌漫性慢波增多或以額顳區(qū)為主的局灶性慢波；2例表現(xiàn)為局灶起源的癇樣放電；1例視頻腦電圖監(jiān)測(cè)到發(fā)作。

2.5 治療及預(yù)后

10例患者中7例靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合激素、2例單用丙球、1例激素聯(lián)合硫唑嘌呤。10例病人中6例出現(xiàn)記憶下降、反應(yīng)遲鈍等認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)，治療后均好轉(zhuǎn)，8例出現(xiàn)低鈉血癥，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，未再次出現(xiàn)低鈉血癥。5例出現(xiàn)癲癇表現(xiàn)的患者接受抗癲癇藥物治療，隨訪1年癲癇發(fā)作減少≥50%，1例患者在應(yīng)用奧卡西平后出現(xiàn)藥物性肝損害，經(jīng)調(diào)整治療后肝功能恢復(fù)正常，癲癇發(fā)作頻率減少。5例患者隨訪，4例患者隨訪1年均停用抗癲癇藥物，1例藥物性肝損傷的病人，經(jīng)調(diào)整抗癲癇藥物后肝功能轉(zhuǎn)好，總體預(yù)后良好。10患者均進(jìn)行腫瘤篩查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤跡象。

3 討論

LGI1抗體相關(guān)腦炎是Irani等在2010年首次報(bào)道的，他們?cè)?6例抗鉀離子通道抗體陽(yáng)性患者腦組織提取物中分離出LGl1抗體，為一種跨突觸蛋白黏附分子[4]，主要分布在海馬和顳葉。LGl1連接突觸前膜解整合素金屬蛋白酶23(ADAM23)與突觸后膜解整合素金屬蛋白酶22(ADAM22)，形成突觸間蛋白復(fù)合物，使抑制信號(hào)從突觸前鉀離子通道傳遞給突觸后膜 ɑ- 氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體，LGl1 抗體破壞這種抑制性信號(hào)傳遞而導(dǎo)致癲癇[5]，此外，LGI1抗體破壞長(zhǎng)時(shí)程抑制和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，導(dǎo)致患者記憶力下降[6，7]。LGl1抗體破壞LGl1/ ADAM22 /ADAM23間相互作用是 LGl1抗體腦炎患者癲癇和認(rèn)知功能障礙的主要發(fā)病機(jī)制[8]。癲癇發(fā)作的表現(xiàn)形式多種多樣，在本研究10例患者中有5例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，3例表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，2例表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，4例患者對(duì)抗癲癇藥物反應(yīng)良好，1例表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的患者在入院后2周內(nèi)未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但在出院后再次出現(xiàn)頻繁的癲癇發(fā)作及認(rèn)知功能下降，經(jīng)復(fù)查腰穿后抗LGI1抗體仍為陽(yáng)性，但滴度有所下降，再次給予丙種球蛋白及激素聯(lián)合應(yīng)用后癲癇發(fā)作控制良好。FBDS是LGl1抗體相關(guān)腦炎最常見及特征性的臨床表現(xiàn)[9]，可由情緒激動(dòng)和噪音等誘發(fā)，特點(diǎn)為短暫、頻繁的同側(cè)面部、手臂乃至下肢的肌張力障礙樣發(fā)作(FBDS)，持續(xù)時(shí)間通常<3S，每日發(fā)作頻率平均高達(dá)50次[10，11]。Irani等[9]在FBDS患者的FDG-PET上發(fā)現(xiàn)基底節(jié)異常代謝。Gao 等[12]認(rèn)為FDBS是由顳葉的異常放電波及島葉而導(dǎo)致的一種島葉癲癇。因此關(guān)于FBDS屬于癲癇發(fā)作的類型還是肌張力障礙發(fā)作，目前尚存在爭(zhēng)議。本組患者中3例出現(xiàn)FBDS，對(duì)抗癲癇藥物反應(yīng)欠佳，均在接受丙球或丙球聯(lián)合激素治療后得到控制。與文獻(xiàn)報(bào)道一致。認(rèn)知障礙是抗LGl1腦炎的常見癥狀且常常是首發(fā)癥狀，本組10患者中有5例以認(rèn)知障礙起病而來(lái)就診的，入院后接受神經(jīng)心理評(píng)估(簡(jiǎn)易智能量表或蒙特利爾認(rèn)知功能量表)均證實(shí)存在確切的認(rèn)知功能下降，經(jīng)免疫治療后MMSE或Moca評(píng)分均明顯改善。因此中老年患者急性或亞急性出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙應(yīng)注意鑒別抗LGI1相關(guān)抗體腦炎，以免延誤治療，影響預(yù)后。本組10例患者中有2例出現(xiàn)睡眠障礙，這在以往LGl1抗體腦炎的報(bào)道中不多見[13]，國(guó)內(nèi)學(xué)者孫鶴陽(yáng)[14]等人的一項(xiàng)研究報(bào)道，觀察了13例LGll抗體腦炎，13例患者均存在睡眠障礙，經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖檢查發(fā)現(xiàn)可表現(xiàn)為多種類型睡眠障礙包括失眠、嗜睡、快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠行為障礙和不自主運(yùn)動(dòng)。免疫治療可明顯改善睡眠障礙及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。可見睡眠障礙在LGll抗體腦炎患者中并不少見。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[15]有約60%的LGl1抗體腦炎患者會(huì)出現(xiàn)頑固性低鈉血癥，而其他類型的自身免疫性腦炎患者中少見[16]，可能與LGl1在下丘腦和腎臟共表達(dá)有關(guān)。本組的10例患者中有5例出現(xiàn)低鈉血癥，但均在補(bǔ)充濃氯化鈉治療后癥狀好轉(zhuǎn)，不屬于典型的頑固性低鈉血癥。但出現(xiàn)低鈉血癥的比例與以往報(bào)道相近。在我們觀察的10例患者中有1例患者出現(xiàn)貪吃癥狀(平素每餐進(jìn)食米飯4兩，發(fā)病后每餐可進(jìn)食米飯1斤)，該癥狀在以往的文獻(xiàn)中少有報(bào)道，可能與邊緣系統(tǒng)受累有關(guān)。

自身免疫性腦炎的診斷要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經(jīng)影像及腦電圖等檢查結(jié)果，抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性是確診的主要依據(jù)[17]。在本組觀察的10例患者中，腦脊液常規(guī)及生化均未見特異性改變，影像學(xué)檢查4例顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)本次疾病相關(guān)的異常病灶，腦電圖檢查8例有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元抗體檢查10例患者有7例血和腦脊液抗LGll抗體均陽(yáng)性，2例血LGll抗體陽(yáng)性，1例血LGll抗體+/-，腦脊液陰性，根據(jù)專家共識(shí)，本組10例患者均達(dá)到確診標(biāo)準(zhǔn)。

2017年中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)指出，AE的治療包括免疫治療、抗癲癇、對(duì)癥支持及康復(fù)治療[3]。研究表明，盡早啟動(dòng)免疫治療能確切改善預(yù)后。一線的免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和血漿交換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺，主要用于一線藥物療效欠佳時(shí)[18,19]。2013年Shin等研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白治療與單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素效果相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用能夠更好更快的改善臨床癥狀，單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素容易復(fù)發(fā)[20]。本組10例患者無(wú)一例外均在確診后立即啟動(dòng)免疫治療，其中7例接受丙球+糖皮質(zhì)激素治療，7例患者的癲癇發(fā)作控制良好，隨訪1年均達(dá)到無(wú)發(fā)作。認(rèn)知功能障礙經(jīng)神經(jīng)心理評(píng)估發(fā)現(xiàn)MMSE或/和MOCa評(píng)分均明顯改善，F(xiàn)BDS等癥狀均2例患者單用丙種球蛋白，2例患者中1例在出院1周后再次出現(xiàn)頻繁的癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能下降，考慮為復(fù)發(fā)，再次行腰椎穿刺腦脊液化驗(yàn)抗LGI1抗體仍為陽(yáng)性，再次給予丙球聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，調(diào)整抗癲癇藥物后癲癇發(fā)作得到有效控制，認(rèn)知功能有所恢復(fù)，本研究中10例患者總體預(yù)后較好。

綜上，LGll抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎主要表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知功能下降、不同類型的癲癇發(fā)作、精神癥狀，低鈉血癥及FBDS是LGll抗體腦炎的特征性癥狀，此外還可出現(xiàn)各種類型的睡眠障礙、貪吃等少見癥狀。腦脊液常規(guī)及生化常無(wú)特異性改變，頭顱影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)顳葉異常信號(hào)，部分患者PET-CT檢查可見基底節(jié)區(qū)的高代謝，腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)是重要的確診依據(jù)。一經(jīng)診斷，應(yīng)立即啟動(dòng)免疫治療，早期丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素，認(rèn)知障礙和FDBS及癲癇發(fā)作對(duì)于免疫治療反應(yīng)良好，總體預(yù)后良好。對(duì)于出現(xiàn)快速進(jìn)展癡呆、癲癇精神癥狀或FBDS等特征性癥狀后應(yīng)盡早行血及腦脊液的LGll抗體檢測(cè)，最大程度改善患者預(yù)后。