丘如 綜述 黃貴心 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000；

2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 湛江 524000

糖尿病是由多致病因素作用于機(jī)體后涉及糖脂等能源物質(zhì)代謝紊亂的慢性疾病，目前被世界衛(wèi)生組織認(rèn)為是世界上最致命的非傳染性疾病之一[1]。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟報(bào)道：截至2017年全球約有4.51億成人糖尿病患者，患病率約8.4%；預(yù)計(jì)到21世紀(jì)中期患病率將近10%[2]。隨著疾病進(jìn)展，糖尿病最終可造成多器官系統(tǒng)功能障礙甚至衰竭，其中心血管并發(fā)癥為其致殘及致死的主因。

自1972 年RUBLER 等[3-4]在5 例僅患有糖尿病而無其他心血管相關(guān)疾病存在的患者中發(fā)現(xiàn)有4例出現(xiàn)了心力衰竭，并且尸檢觀察到有心肌結(jié)構(gòu)的改變，從而提出了一個獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素影響心肌代謝異常的獨(dú)立病理狀態(tài)——糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)，定義為在不患有冠狀動脈疾病、高血壓、嚴(yán)重的心臟瓣膜疾病、先天性心臟病及其他器官系統(tǒng)所致心臟疾病的情況下僅因患有糖尿病而出現(xiàn)心力衰竭綜合征的一種疾病。在隨后的FRAMINGHAM研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與心力衰竭之間存在嚴(yán)格的雙向關(guān)系，糖尿病患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)與對照組相比，在男女性中分別增加了兩倍和五倍[3-4]。且與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)[6-7]。2015—2016 年英國國家糖尿病審計(jì)的超過270 萬糖尿病患者數(shù)據(jù)顯示，心力衰竭是2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)最常見的心血管并發(fā)癥，也是過早死亡的主因[8]。以上研究均支持了糖尿病的病理生理改變?yōu)樾呐K功能障礙發(fā)展的特立危險(xiǎn)因素。

1 DCM的流行病學(xué)、病理生理學(xué)及臨床表型

盡管DCM 被認(rèn)為是一種獨(dú)特的病理實(shí)體，但由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性、診斷技術(shù)的差異及小樣本的研究，糖尿患者群中DCM 患病率的估算為30%～60%[8]。其特征在于糖尿病患者心臟的功能和結(jié)構(gòu)變化。在功能上，早期發(fā)展表現(xiàn)為左心室舒張功能障礙，特征是左心室充盈速度降低和舒張延遲模式。隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)以射血分?jǐn)?shù)減少的左心室收縮功能障礙[9]。而結(jié)構(gòu)上，可表現(xiàn)出左心室肥大伴纖維化，可能是由于凋亡和/或壞死的心肌細(xì)胞被結(jié)締組織替代所致[7]。發(fā)展的纖維化導(dǎo)致心臟僵硬和收縮能力受損，致使晚期DCM因增加的左室壁質(zhì)量和厚度而出現(xiàn)收縮舒張功能障礙。進(jìn)而引申出其臨床表型的四個階段[10]：第一階段為射血分?jǐn)?shù)正常的舒張功能障礙；第二階段是合并收縮和舒張功能障礙；第三階段為無梗阻性的微血管病變或冠狀動脈粥樣硬化的收縮和舒張功能障礙；第四階段即是能導(dǎo)致臨床心力衰竭的顯性缺血或梗死。

然而，盡管從DCM提出至今已有40余年，但是其發(fā)展的基礎(chǔ)機(jī)制仍然知之甚少。胰島素抵抗(Insulinresistance，IR)是T2DM 的標(biāo)志，盡管目前IR 在代謝紊亂和細(xì)胞改變的作用是明確的，但對心臟功能的影響尚無定義。該綜述總結(jié)了目前關(guān)于心臟中IR或胰島素信號傳導(dǎo)受損在DCM發(fā)病中的作用。

2 IR及胰島素信號傳導(dǎo)受損與DCM的發(fā)病機(jī)制

2.1 IR 對代謝及心功能的影響 心臟需要大量的能量來維持其收縮能力。心肌細(xì)胞可以使用多種底物作為能量來源，包括葡萄糖、氨基酸、脂肪酸和酮體，其中碳水化合物和脂質(zhì)是其優(yōu)選底物。一般而言，健康的心臟主要從脂肪酸獲得約70%的能量，從葡萄糖獲得20%～30%[7，10]。然而，葡萄糖或脂質(zhì)的利用隨著基質(zhì)的可用性而變化，并受到諸如胰島素和升糖激素的嚴(yán)格調(diào)控。在攝食期間，胰島素的分泌抑制了脂肪分解并促進(jìn)肝臟脂肪生成，促進(jìn)心肌細(xì)胞葡萄糖的攝取和利用，降低心臟和其他組織脂肪酸的可用性。相反，在禁食時(shí)胰島素水平的降低和升糖激素的增加減少了葡萄糖的攝取和氧化，促進(jìn)脂肪酸的利用。進(jìn)而提出心臟依據(jù)機(jī)體內(nèi)在環(huán)境底物不同時(shí)敏銳更換供能底物的能力——代謝靈活性[11]的概念。因此，DCM的特征恰恰在于其異常的代謝失靈活。事實(shí)上，糖尿病性心臟因?yàn)镮R，即使在高糖的內(nèi)環(huán)境下，也只能依賴于脂肪酸進(jìn)行氧化供能[7]。IR削弱了胰島素對甘油三酯脂解的抑制作用，協(xié)同糖尿病心肌細(xì)胞無法利用葡萄糖作為產(chǎn)能底物一起加劇了脂肪酸的攝取和氧化。然而由于心肌細(xì)胞線粒體無法處理如此大量的脂肪酸，導(dǎo)致脂質(zhì)低效氧化，線粒體解偶聯(lián)和氧化應(yīng)激產(chǎn)生增加[12-13]，脂毒性發(fā)生。在DCM中脂質(zhì)加劇代謝不僅僅是攝取和氧化增加的結(jié)果，而且意味著通過控制脂質(zhì)代謝轉(zhuǎn)錄的廣泛變化實(shí)現(xiàn)了完全重新編程整個細(xì)胞代謝的過程。糖尿病心臟的代謝重編程是通過激活激素核受體雌激素相關(guān)受體γ(hormone nuclear receptors estrogen-related receptor γ，ERRγ)和過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)在轉(zhuǎn)錄水平上的表達(dá)[13-14]，二者為眾所周知的氧化代謝調(diào)節(jié)劑，能調(diào)節(jié)參與脂肪酸分解代謝的基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)心臟中特異性過表達(dá)PPARα的轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪酸氧化速率增加，伴隨心肌細(xì)胞肥大和收縮功能障礙[14-17]，支持了PPARα在DCM 中的代謝重編程作用。此外，通過近期的體外研究表明，腺病毒介導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞中ERRγ的異位過表達(dá)足以概括DCM 中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)改變，包括丙酮酸脫氫酶激酶4 (pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4)的過表達(dá)，激活與脂質(zhì)代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄程序，脂肪酸氧化增加，并使心肌細(xì)胞體積增大等[14-17]。有趣的是，ERRγ還可以直接結(jié)合PPARα的啟動子來調(diào)控PPARα的表達(dá)[13,18]，突出了ERR γ-PPARα軸在DCM代謝重編程中的作用。事實(shí)上，通過糖尿病小鼠心臟基因表達(dá)譜分析顯示，與脂質(zhì)代謝和合成方面相關(guān)的基因表達(dá)總體上有所增加，與參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的基因表達(dá)增加一起為DCM特征的心臟脂肪變性提供了合理解釋[13]。然而，部分研究報(bào)道，在相同的T2DM患者的心臟中未發(fā)現(xiàn)IR，而其他胰島素靶組織，如骨骼肌或脂肪組織，對激素的作用則表現(xiàn)出明顯的抗性[7]。推測，即使缺乏心臟IR，但隨著T2DM疾病進(jìn)展中某一時(shí)間點(diǎn)的高胰島素血癥也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，因?yàn)橐阎葝u素能作為合成代謝激素的作用參與細(xì)胞生長。盡管各個研究不盡相同，但動物模型中的大量研究已明確支持T2DM 或全身肥胖癥中確實(shí)存在心臟IR。

2.2 胰島素信號傳導(dǎo)受損對DCM的影響 目前已經(jīng)提出許多細(xì)胞、分子和因子對DCM 患者的心臟功能障礙起致病作用，包括晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的過量沉積，己糖胺生物合成途徑的激活，脂毒性，線粒體功能障礙[19]，氧化應(yīng)激增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angioten sin-sldosterone system，RAAS)活化[20]或鈣穩(wěn)態(tài)受損[21]，通常在糖尿病個體中同時(shí)或相繼發(fā)生并相互作用以加劇糖尿病心臟的結(jié)構(gòu)和功能改變。盡管為不同的性質(zhì)和作用機(jī)理，但似乎都源于共同的病理基礎(chǔ)：胰島素信號傳導(dǎo)受損。因此，心臟胰島素作用的減弱被認(rèn)為是DCM的主要原因。

機(jī)體胰島素信號傳導(dǎo)有兩條關(guān)鍵途徑：一是胰島素受體底物1通路，是磷脂酰肌醇3-激酶的上游信號，負(fù)責(zé)主要的代謝反應(yīng)；二是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路，與心臟血管重構(gòu)、心肌纖維化肥厚及細(xì)胞凋亡相關(guān)[22-23]。體內(nèi)胰島素能通過對PDK4基因的負(fù)表達(dá)作用來影響糖酵解的能力。因此，在糖尿病心臟中基于該基因的過表達(dá)，致使糖酵解減弱，有利于細(xì)胞內(nèi)的糖積聚[24]。已知聚積的葡萄糖可通過增強(qiáng)AGEs 的形成，促使炎癥基因表達(dá)，從而使血管和心臟組織中MAPK 和Janus激酶通路介導(dǎo)的基質(zhì)蛋白增加[25]，激活促炎反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的募集和活化，誘導(dǎo)促纖維化因子產(chǎn)生。同時(shí)，參與活性氧的產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥和纖維化[6，25]，引起毒性作用，損害心臟舒張功能。此外，細(xì)胞內(nèi)高糖環(huán)境有利于葡萄糖改道至己糖胺生物合成途徑，導(dǎo)致靶蛋白的O-連接-β-N-乙酰葡糖胺?；栽黾拥孜锿浚鹁€粒體功能障礙和左心室功能損害[16，26]，有助于DCM 的功能性紊亂。然而，無論糖尿病的分型如何，因糖尿病個體中的胰島素信號傳導(dǎo)改變所致的代謝變化，究其表現(xiàn)不外乎是胰島素依賴的葡萄糖攝取和利用減少，脂質(zhì)作為代謝底物的利用增加，變化的底物能源代謝及其產(chǎn)物直接影響心肌細(xì)胞的功能，最終對已發(fā)現(xiàn)的DCM 的大多數(shù)功能和結(jié)構(gòu)改變負(fù)主要責(zé)任。雖然其作用似乎顯而易見，但改變的胰島素信號傳導(dǎo)對人類心臟的切確貢獻(xiàn)尚存爭議。目前在心臟組織胰島素信號傳導(dǎo)途徑特定缺陷的小鼠模型的研究中突出了適當(dāng)?shù)囊葝u素對于心肌細(xì)胞生長和存活以及心臟結(jié)構(gòu)發(fā)育和功能的相關(guān)性。然而，心臟中完全缺乏胰島素信號傳導(dǎo)也不能夠完整的模擬DCM 中發(fā)現(xiàn)的所有細(xì)胞和分子紊亂。這表明DCM 是胰島素信號傳導(dǎo)受損的心臟細(xì)胞與由IR 或其他組織中缺乏胰島素信號傳導(dǎo)引起的糖尿病環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用結(jié)果。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1 型糖尿病動物模型經(jīng)常用于DCM 的研究，盡管外周組織中仍維持有胰島素敏感性，但鏈脲佐菌素對胰腺β細(xì)胞的毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞壞死，從而引起胰島素分泌的絕對不足，表現(xiàn)出明顯的心臟功能障礙，其嚴(yán)重程度與糖尿病進(jìn)展的時(shí)間成正比，部分研究已報(bào)道了收縮期和舒張期左室功能障礙，與射血分?jǐn)?shù)減少和/或舒張率降低相關(guān)[7]。同時(shí)能夠部分描述心肌細(xì)胞的代謝特征，包括心肌細(xì)胞肥大和壞死、氧化應(yīng)激、纖維化、心臟功能減退、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂、脂肪酸攝取和氧化相關(guān)的基因表達(dá)增加等[7]。而由瘦素信號傳導(dǎo)途徑缺陷導(dǎo)致的與肥胖相關(guān)的嚴(yán)重IR 和T2DM 的嚙齒動物模型也相繼報(bào)道了左心室質(zhì)量減少和心室腔直徑減小(收縮期或舒張期)的表現(xiàn)[13]，并準(zhǔn)確再現(xiàn)了定義DCM的所有細(xì)胞和代謝的特征：心肌細(xì)胞肥大，心臟脂肪變性和細(xì)胞死亡。上述兩種模型均表現(xiàn)出明顯的左室收縮壓及心輸出量的減少(以主動脈血流測量)和左室壓力的增加。在代謝水平上，則顯示出明顯的代謝失靈活，表現(xiàn)為葡萄糖氧化減少、脂肪酸氧化和氧化應(yīng)激的增加[7]。

3 結(jié)語

從顯示糖尿病患病率穩(wěn)步上升的眾多流行病學(xué)研究來看，DCM作為主要并發(fā)癥的患病率也將相應(yīng)上升。然而基于DCM 發(fā)展的隱秘性，難以在臨床上早期發(fā)現(xiàn)及診斷，相關(guān)研究目前也只局限于細(xì)胞與動物模型研究，因此對其致病機(jī)制的理解仍然有限。然而基于當(dāng)前的研究結(jié)論，已經(jīng)可以得到IR或胰島素信號傳導(dǎo)受損是介導(dǎo)糖尿病性心肌細(xì)胞紊亂的直接證據(jù)。因此，改善心臟中IR 及胰島素信號傳導(dǎo)似乎是DCM整體治療的更有效策略。