冠心病(coronary heart disease，CHD)全稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，也稱缺血性心臟病。冠心病發(fā)病率每年呈逐漸上升的趨勢，并趨向年輕化。隨著生活節(jié)奏的加快，且嚴峻的老齡化到來，這一情況變得更為急迫，極大程度上威脅著人類的健康。冠心病發(fā)病機制較為復雜，目前已知的危險因素有吸煙、高齡、血脂異常、糖尿病、高血壓病等因素，已越來越受到臨床重視。冠心病是粥樣斑塊破裂引起血栓導致的冠狀動脈嚴重狹窄或閉塞，它的形成目前主要有三種機制學說：脂質(zhì)滲入學說、血管內(nèi)膜損傷學說和血栓形成學說。目前冠心病的主要原因是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，但它并不是一種單一的脂質(zhì)沉積病，炎癥介質(zhì)在AS的形成過程中也起著至關(guān)重要的作用，而針對冠心病目前仍是以一級和二級預防措施來降低疾病的發(fā)生率和死亡率，目前診斷冠心病以冠狀動脈造影術(shù)(coronary angiography，CAG)為準，但由于 CAG 檢查為創(chuàng)傷性檢查，條件要求高，費用高昂，對身體有創(chuàng)傷及過敏風險等問題是不可避免的，使其無法作為高危冠心病病人的初篩檢查手段。因此，找到一種廉價、無創(chuàng)、安全、準確的檢測方法十分迫切。一些新的危險因素如血小板分布寬度(platelet volumedistribution，PDW)、嗜酸性粒細胞(esinophils，EOS)、堿性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)等炎癥介質(zhì)，在疾病的發(fā)展過程中也越來越受到重視。

1 血小板分布寬度與冠心病的關(guān)系

PDW直接測量血小板大小的變異性，已被用于區(qū)分血小板疾病，PDW可反映血液中血小板體積大小的均一程度[1]，體積偏大的血小板中致密顆粒含量高，可釋放更多5-羥色胺(5-HT)、血栓調(diào)節(jié)蛋白等凝血活性物質(zhì)[2]，使血小板聚集效應被擴大，血栓形成速度加快。相關(guān)研究表明，為急性心肌梗死(AMI)的主要誘因之一[3]，冠狀動脈斑塊脫落，導致血管破裂，血小板補充機制激活，在肌動蛋白細肌絲和肌球蛋白粗肌絲的共同作用下[4]，使血小板的形態(tài)改變，由圓盤狀變?yōu)閳A球狀，突起偽足，促使循環(huán)血液中大量血小板迅速聚集于破裂口，導致血栓形成[5]，從而阻斷心肌細胞血流的供應，出現(xiàn)缺血性壞死；同時外周循環(huán)血液中血小板含量降低，負反饋機制促使骨髓巨核細胞增多，產(chǎn)生大量且體積巨大的血小板[6]，大體積血小板釋放于外周血液中，補充其血小板不足的狀況。但此時大體積的血小板與正常機體含有的血小板體積差異較大，導致血液中血小板形態(tài)不一性增加，使病人機體的PDW水平上升，且相關(guān)研究表明，在病人發(fā)生AMI時伴隨著機體內(nèi)PDW水平上升[7]。所以PDW水平能較好地反映血小板體積大小的變化。有研究表明，PDW升高更能特異反映血小板活化程度。血小板在動脈粥樣硬化和血栓形成過程中起著至關(guān)重要的作用，主要表現(xiàn)為血小板活化聚集導致炎性細胞浸潤和斑塊形成。PDW較高的病人在血小板激活以后，血小板釋放血小板因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白等物質(zhì)增多，且血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體表達增加，活性增強，產(chǎn)生更多的黏附素進一步介導血小板聚集形成斑塊。事實上，較大的血小板具有更大的質(zhì)量，在代謝和酶活性上都比較小的血小板更強[8]，它們具有更大的血栓形成前電位，細胞內(nèi)血栓素A2和三酰甘油(TG)水平較高，促凝劑表面蛋白(如P選擇素、GpⅡb/Ⅲa)水平升高。Cetin等[9]報道ST段抬高心肌梗死(STEMI)病人的PDW高于穩(wěn)定型冠心病病人，PDW和血小板平均體積(MPV)與溶栓失敗有關(guān)。Vatankulu等[10]研究表明，MPV和PDW是早期血栓栓塞疾病診斷的有效標志物。血小板活化增加PDW，冠狀動脈慢性全閉塞(CTO)最常見的原因是血栓性閉塞。因此，假設(shè)PDW可能是預測CTO的一個簡單標記。根據(jù)研究結(jié)果，PDW可能在冠狀動脈CTO的檢測中發(fā)揮作用，這一發(fā)現(xiàn)有待進一步前瞻性研究支持。

2 嗜酸性粒細胞與冠心病的關(guān)系

EOS是白細胞的一種，與其他粒細胞一樣來源于骨髓造血干細胞。其與多種疾病有關(guān)，包括過敏性疾病、感染、自身免疫性疾病和骨髓置換綜合征[11]。EOS于1879年首次被埃利希描述，其命名依據(jù)是這些細胞內(nèi)的紅色染料嗜酸性粒細胞染色的次級顆粒。這些顆粒含有主要的堿性蛋白MBP、嗜酸性陽離子蛋白、嗜酸性過氧化物酶以及許多細胞因子、生長因子和酶，這些都是在細胞活化后釋放的。此外，EOS的泌顆粒含有預先形成的細胞因子，如粒細胞巨噬細胞集落刺激因子，白細胞介素(IL)-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，轉(zhuǎn)化生長因子-β和腫瘤壞死因子-α，可調(diào)節(jié)急性期反應和先天性炎癥反應[12]。EOS是一種毒性效應細胞，通過機械破壞或激活信號釋放其顆粒內(nèi)容物。在健康人群中，大部分EOS存在于胃腸道、脾臟、淋巴結(jié)、胸腺、乳腺和子宮等組織中。在病變狀態(tài)下，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的趨化因子梯度可將EOS吸引到炎癥部位[13]。Jiang等[14]研究表明，EOS在急性冠脈綜合征(ACS)病人血栓形成中起重要作用。急性血栓形成導致冠狀動脈狹窄擴張，導致遠端血管吻合口壓力和血氧飽和度下降，這導致了橋接側(cè)支血管上的壓力梯度陡增，進而導致流體剪切應力升高。內(nèi)皮細胞在細胞周期和分子水平上通過機械傳感器(包括跨膜蛋白和糖孢粉)對剪切應力的變化做出反應，導致細胞的高分子重組和信號轉(zhuǎn)導通路激活。EOS顆粒蛋白，尤其是主要的堿性蛋白，可能參與高凝反應，更關(guān)鍵的是，由于EOS存在局部自分泌和旁分泌調(diào)控環(huán)，通過這些調(diào)控環(huán)，EOS部分控制了它們的局部組織積累和效應器功能，因此，EOS也是這些受體結(jié)合配體的研究來源。EOS可誘導凝血系統(tǒng)激活和血小板激活，也可引起炎癥和動脈瘤。此外，EOS在血管損傷中起重要作用。EOS計數(shù)增加與閉塞性冠狀動脈血栓伴心內(nèi)血栓、心肌炎和血管炎相關(guān)。EOS通過白細胞和血小板刺激和組織因子的釋放產(chǎn)生血栓增加的趨勢[11]。在ACS中，組織因子、纖溶酶原激活物抑制劑Ⅰ和纖維蛋白原是血栓形成的重要因素。此外，主要的堿性蛋白或嗜酸性陽離子蛋白-嗜酸性顆粒蛋白原，通過抑制過敏性疾病和高嗜酸性綜合征中的血栓調(diào)節(jié)蛋白來激活血小板和促進血栓形成。在壞死和晚期血栓病變中，活化EOS和分泌嗜酸性顆粒蛋白明顯，主要見于心內(nèi)膜和小血管壁急性組織損傷區(qū)域。Altas等[15]報道血清EOS濃度升高可能與心壁血栓和栓塞事件有關(guān)。Kounis等[16]研究顯示EOS是冠狀動脈疾病病人危險分層的新生物標志物，由于EOS的存在導致了炎癥反應高敏性，因此，有必要對其病因進行分析，以便采取預防和預防措施，并考慮合適的治療方法。此外，Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn)EOS與冠狀動脈狹窄的不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)病人高級冠狀動脈側(cè)支循環(huán)(CCC)相關(guān)，狹窄程度為80%，增加的EOS計數(shù)可能在UAP病人的CCC發(fā)展中起重要作用。AMI病人的EOS百分比降低，血小板計數(shù)(PLT)增加。EOS百分比下降表明心肌嚴重受損，EOS在ACS病人的血栓形成中起重要作用。

3 堿性磷酸酶與冠心病的關(guān)系

ALP是一種磷酸單酯酶，在堿性條件下催化磷酸單酯從各種底物中水解。在結(jié)構(gòu)上，ALP是一種膜結(jié)合糖蛋白(金屬酶)，具有17種以上的循環(huán)亞型，可通過等電聚焦技術(shù)檢測到。盡管ALP普遍表達，但其最高活性存在于肝臟、骨骼和腎臟。除了增加骨礦化的磷酸鹽可用性的作用外，其他ALP生理功能仍不清楚。在臨床上，ALP主要用作肝膽(梗阻)和骨病的實驗室檢查。基于人群的研究表明，ALP活性升高與心血管疾病(CVD)或死亡率相關(guān)[18-19]。有限的證據(jù)表明，ALP與既往心肌梗死、卒中或冠狀動脈支架置入術(shù)后病人的死亡率之間存在相關(guān)性[20]。ALP和C反應蛋白(CRP)之間的密切聯(lián)系，表明ALP是一種急性期反應物和肝源性炎癥標志物的證據(jù)或ALP和CRP都有共同的生物學途徑[21]，這提高了ALP和心血管風險之間的聯(lián)系由炎癥介導的可能性。ALP升高與幾種心血管危險因素的相關(guān)性可能提示ALP作為心血管危險的一般標志物的作用。ALP參與血管鈣化，并且研究表明ALP與冠狀動脈鈣化之間存在正相關(guān)關(guān)系，這進一步證實了ALP通過血管鈣化介導亞臨床動脈粥樣硬化不良預后影響的假說[20]。血管內(nèi)鈣化或晚期鈣化動脈粥樣硬化病變中ALP水平上調(diào)，通過上調(diào)ALP水解焦磷酸鹽抑制鈣化，ALP抑制劑抑制血管鈣化，似乎進一步支持了血管鈣化假說[22]。但血管細胞ALP參與血管鈣化，而非循環(huán)ALP參與血管鈣化，ALP升高是否也反映血管ALP活性升高尚無研究。正常血管表達的ALP低水平檢測不到，循環(huán)中的ALP水平更有可能受到表達該酶高活性的器官影響，如肝臟或骨骼。值得注意的是，目前研究并沒有發(fā)現(xiàn)ALP和冠狀動脈鈣化之間的聯(lián)系，盡管顯示ALP與死亡率之間有很強的獨立關(guān)系。ALP與CRP的相關(guān)性，以及CRP調(diào)整后ALP與CVD或死亡率相關(guān)性降低，增加了ALP作為炎癥因子在CVD病理生理學中發(fā)揮作用的可能性[23]。除了發(fā)現(xiàn)ALP和CRP之間的聯(lián)系外，目前的研究表明他汀類藥物治療與ALP水平降低有關(guān)。由于他汀類藥物通過其多效性作用抑制全身炎癥標志物。這一發(fā)現(xiàn)為ALP升高的炎癥性質(zhì)提供了新的證據(jù)。然而，目前的研究表明，在調(diào)整心血管危險因素和CRP后，ALP與死亡率之間的關(guān)系仍然顯著。值得注意的是，相關(guān)測試表明，ALP通過在包括CRP在內(nèi)的心血管危險因素的基礎(chǔ)上提供預后信息，改善了死亡率的風險預測。肝病是另一種被提出的機制來解釋ALP與心血管疾病或死亡率之間的聯(lián)系。非酒精性脂肪肝是最常見的肝臟疾病，它與代謝綜合征以及一系列誘發(fā)冠狀動脈粥樣硬化和CVD的因素密切相關(guān)。然而，最近這個概念受到了挑戰(zhàn)[24]。ALP參與脂肪生成、致動脈粥樣硬化、代謝綜合征、維生素D或甲狀旁腺激素狀態(tài)、磷酸鹽代謝、脂聯(lián)素或成纖維細胞生長因子-23也被認為是解釋與ALP升高有關(guān)的心血管風險的機制。Wang等[25]研究顯示冠狀動脈慢血流病人血清ALP水平較高，這可能在冠脈慢血流的發(fā)病機制中起重要作用。血清ALP水平是冠狀動脈慢血流存在的獨立預測因子。多支血管受累可能更嚴重，預后可能更差。血清ALP水平較高的病人可能需要進一步的臨床評估和密切監(jiān)測。需要進一步的研究來證實這些結(jié)果，并從這方面研究治療方法。

4 小 結(jié)

隨著社會老齡化加劇，冠心病極大地威脅著人類的健康和生活質(zhì)量，找到一種廉價、無創(chuàng)、安全、確切的檢測手段十分急迫，為及時篩選高危病人提供理論依據(jù)。PDW、EOS、ALP三項指標可作為冠心病炎癥反應的預測檢驗指標，是冠心病早期初篩的危險指標，可在第一時間迅速協(xié)助臨床醫(yī)師診斷冠心病、判斷療效及預后，在冠心病的早期診療具有重要意義。通過聯(lián)合檢測PDW、EOS、ALP，可提高對冠心病危險因素的獨立預測能力，更能準確預測冠心病的發(fā)生發(fā)展，為降低冠心病的發(fā)病率、死亡率提供簡便方法。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，冠心病的相關(guān)危險因素逐漸被揭示，冠心病的本質(zhì)終將被揭曉，冠心病的預防和診療必將開啟新的篇章。