馮廣樹 馬斌 馮廣娟 賀鵬飛 馮瑞華

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一種進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損為特點(diǎn)，發(fā)病率約每10萬人1.5個(gè)人，患病率每10萬人4～6個(gè)人[1]。典型癥狀為進(jìn)行性加重的肌肉無力、萎縮、束顫、吞咽困難、呼吸無力等，患者多在3～5年內(nèi)死于呼吸肌麻痹或肺部感染。ALS病因病機(jī)尚不明確，目前有興奮性氨基酸毒性、自由基氧化、線粒體障礙等病因假說，治療主要以對(duì)癥支持為主，臨床療效并不理想。力如太是通過美國FDA認(rèn)定的對(duì)ALS有效的藥物，但也只能在一定程度上延緩病程進(jìn)展。根據(jù)ALS臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸為“痿證”范疇，考慮病位主要在肝脾腎，亦涉及肺臟，多因臟腑虧虛，筋脈肌肉失于濡養(yǎng)，四肢羸弱不用而成。起病方式隱匿，人群特點(diǎn)突出、受累部位廣泛，病機(jī)復(fù)雜、破壞力極強(qiáng)，預(yù)后極差為ALS的的臨床特點(diǎn)，與毒邪致病的隱匿性[2]、選擇性、廣泛性[3]、從化性、酷烈性[4]的臨床特點(diǎn)極為相似，考慮“毒”邪在ALS發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。根據(jù)傳統(tǒng)的臟腑、六經(jīng)、三焦等辨治體系論治ALS，能在一定程度上改善患者癥狀，但效果并不顯著，提示ALS有其特有的、隸屬于難治病的辨證論治體系。

1 “毒”為ALS發(fā)病的重要病因

ALS病因不明，患者發(fā)病前多無明顯自覺癥狀，呈起病隱匿特點(diǎn)；臨床癥狀繁多，易與他病混淆，但有其臨床特點(diǎn)：進(jìn)行性加重的肌無力、肌肉萎縮、吞咽困難、言語不清等，與“毒”邪致病的隱匿性、廣泛性、酷烈性、選擇性、從化性等特點(diǎn)極為相似，即“毒”邪致病隱匿，破壞力強(qiáng)，受累部位廣泛，癥狀繁雜但特點(diǎn)突出，且易變生他證。補(bǔ)益氣血、健脾祛濕化痰等常規(guī)療法治療ALS，臨床療效欠佳，病情呈不可逆、直線下降趨勢。常法治療毒邪所致疾病，亦難取成效。二者在臨床特點(diǎn)及治療困難方面，極為相似，考慮毒邪為ALS發(fā)病的重要病因。

毒邪作為病因概念，歷代古籍一般將其分為下列四種：一是泛指一切致病邪氣，對(duì)臨床無特殊指導(dǎo)意義；其二是指“疫毒”，是具有強(qiáng)烈傳染性并可引起廣泛流行的一類致病因素，ALS無傳染性，不屬于此毒；其三是指有毒的致病物質(zhì)，如蛇毒、食物中毒等，目前尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致ALS發(fā)病的確切有毒物質(zhì)；其四是指過于亢盛并能使人產(chǎn)生危、急、重證候的各種邪氣。對(duì)“過于亢盛，使人產(chǎn)生危、急、重證的各種邪氣”，現(xiàn)代醫(yī)家亦有相關(guān)闡述：張蕾[5]認(rèn)為毒邪與一般意義上的邪在程度深淺上有明顯不同，只有引起機(jī)體嚴(yán)重的陰陽氣血失調(diào)，具備一定特點(diǎn)和特殊癥狀的“邪”才能稱之為“毒邪”。王永炎院士[6]對(duì)毒做了進(jìn)一步闡述：“毒，何謂也，可以認(rèn)為主要是邪氣亢盛，敗壞形體即轉(zhuǎn)化為毒。毒系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，蘊(yùn)積體內(nèi)過多而生成。”ALS有其特殊癥狀，即進(jìn)行性加重的肌無力、肌肉萎縮、吞咽困難、言語不清等，形體敗壞特點(diǎn)顯著，考慮ALS致病毒邪隸屬于此類。

1.1 ALS起病隱匿、人群特點(diǎn)突出，符合毒邪致病的隱匿性、選擇性特點(diǎn)

臨床發(fā)現(xiàn)多數(shù)ALS患者發(fā)病，無明顯誘因，發(fā)病前多體健，出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)，多數(shù)處于疾病中晚期，呈起病隱匿特點(diǎn)；一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究在隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)有275名發(fā)展為ALS患者，總追蹤隨訪人數(shù)為734483，并未發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致ALS發(fā)病的確切病因[7]。毒邪致病，大多發(fā)無定時(shí)，患者毀形敗體已多時(shí)常不自知，隱匿起病特點(diǎn)突出。ALS發(fā)病有其年齡特點(diǎn)，有研究指出中國散發(fā)性ALS男性高發(fā)年齡為55～59歲，女性為45～49歲[8]。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說提出：“50歲上下的婦女和55～60歲左右的男子進(jìn)入更年期，因天癸漸竭，精血衰竭，體質(zhì)也發(fā)生顯著變化。”[9]由此可以看出，在更年期左右，具有氣血俱虛體質(zhì)變化特點(diǎn)的人群，更易罹患此病。毒邪致病，因來源、性質(zhì)不同，易感人群、傷人部位、程度亦不同，呈現(xiàn)出“一毒一病”特點(diǎn)。從起病方式看，二者均呈起病隱匿特點(diǎn)，ALS具有典型的臨床癥狀，人群特點(diǎn)突出，與毒邪“一毒一病”的致病特點(diǎn)相吻合。

1.2 ALS受累部位廣泛、病機(jī)復(fù)雜，符合毒邪致病的廣泛性特點(diǎn)

中醫(yī)認(rèn)為ALS病位主要在肝、脾、腎，還涉及肺臟，整體以肝、脾、腎虧虛為本，風(fēng)、痰、瘀、熱等為標(biāo)[10]。結(jié)合ALS患者的臨床表現(xiàn)，即進(jìn)行性加重的肌肉無力、肌肉萎縮、吞咽困難、言語不清，呼吸困難，直至呼吸肌麻痹死亡，考慮ALS受累部位不僅廣泛，且部位尤深，已達(dá)奇恒之腑——腦、髓。臨床補(bǔ)脾益腎、化痰祛瘀等常法治療ALS，療效并不顯著，提示ALS有其特有的、不為所知的發(fā)病及傳變途徑。目前，該病的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，多數(shù)認(rèn)為可能為各種原因引起的神經(jīng)系統(tǒng)有毒物質(zhì)堆積，特別是自由基和興奮性氨基酸的增加，損傷神經(jīng)細(xì)胞而致病。有研究認(rèn)為西醫(yī)學(xué)中的毒性氧自由基、興奮性神經(jīng)毒等[11-12]，均可看作中醫(yī)的毒邪。毒邪致病，就病位而言，內(nèi)侵臟腑、經(jīng)絡(luò)、腦髓，外達(dá)四肢肌腠，即軀殼之內(nèi)，無一不畏毒者，致病部位廣泛，且毒邪作用廣泛，既可損氣耗血、生風(fēng)動(dòng)血，又可損陰傷陽，折本夭末，致病力強(qiáng)，無論體質(zhì)強(qiáng)弱，均可迅速傳變，對(duì)身體的損害多呈不可逆特點(diǎn)，病機(jī)極為復(fù)雜，常法治療，難取成效。ALS與毒邪在受累部位廣泛、病機(jī)復(fù)雜方面高度相似。

1.3 ALS預(yù)后極差，符合毒邪致病的酷烈性特點(diǎn)

ALS患者出現(xiàn)臨床癥狀后，呈持續(xù)不可逆、加重趨勢，后期多表現(xiàn)為全身癱瘓等形體敗壞的嚴(yán)重癥候，一般死于發(fā)病后的3～5年。毒邪亢盛，致病力強(qiáng)，極易損傷人體正氣，敗壞形體，這種對(duì)形體的損毀是不可逆的，與常見的“內(nèi)傷諸邪”所致的內(nèi)傷疾病有明顯的不同，且臨床表現(xiàn)難以用傳統(tǒng)的中醫(yī)病因病機(jī)理論解釋，臨床治療極為困難。二者在疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后方面存在相似之處。

2 淺談ALS致病毒邪特點(diǎn)

2.1 ALS致病毒邪以內(nèi)生毒邪為主

毒邪一般分為“外毒”與“內(nèi)生毒邪”兩大類[13]，“外毒”為存在于自然界中，從外侵襲人體的一類毒邪，發(fā)病急、病勢重為其致病特點(diǎn)；內(nèi)生毒邪，系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常，使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，蘊(yùn)積體內(nèi)過多，以致邪氣亢盛，敗壞形體而轉(zhuǎn)化為毒，可分為臟腑生毒、七情化毒和飲食勞倦生毒三類[14]，其特點(diǎn)為病變疑難復(fù)雜程度高，無傳染性。臨床有長期接觸重金屬可致ALS發(fā)病的報(bào)道，如日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)錳礦工人ALS發(fā)病率較高，并發(fā)現(xiàn)脊髓前角細(xì)胞等神經(jīng)組織中錳含量極高[15]，提示ALS發(fā)病有外受毒邪可能，結(jié)合該病多為慢性隱匿起病，考慮為環(huán)境毒邪在體內(nèi)蓄積，繼而發(fā)病，但此類患者所占比例不高，臨床發(fā)現(xiàn)ALS多為不明原因發(fā)病，發(fā)病前多無特殊事件發(fā)生，患者亦呈職業(yè)多樣化特點(diǎn)，如教師、工程師、法官、農(nóng)民、廚師、司機(jī)等。臨床詳問ALS患者，部分患者有睡眠障礙病史，多數(shù)訴平素脾氣急躁易怒，推測患者平素生活習(xí)慣、性情等因素影響機(jī)體氣血運(yùn)行，導(dǎo)致氣血運(yùn)行失常，臟腑功能受損，體內(nèi)生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出體外，進(jìn)而蓄積轉(zhuǎn)化為毒邪。綜上，考慮ALS致病毒邪以內(nèi)生毒邪為主。

2.2 ALS致病毒邪侵襲奇恒之腑——腦、髓

傳統(tǒng)的臟腑、三焦、衛(wèi)氣營血等辨治方法，臨床療效不佳，結(jié)合西醫(yī)對(duì)于ALS病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為ALS病位在奇恒之腑——腦、髓，此處髓特指腦髓、脊髓?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義·全體總論》言：“蓋內(nèi)經(jīng)明言腎藏精，精生髓，細(xì)按其道路，則以腎系貫脊，而生脊髓，由脊髓上循入腦，于是而為腦髓。”腦為髓海，由精髓匯集而成，與脊髓相通?！端貑枴ゐ粽撈分赋觯骸瓣柮髡?五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也。沖脈者，經(jīng)脈之海也，主滲灌溪谷，與陽明合于宗筋，陰陽總宗筋之會(huì)，會(huì)于氣街，而陽明長，皆屬于帶脈，而絡(luò)于督脈。故陽明虛則宗筋縱，帶脈不收，故足痿不用也?！碧崾攫糇C與沖脈、帶脈、督脈關(guān)系密切。督脈行脊里，入絡(luò)于腦，亦絡(luò)于腎，與腦、髓、腎關(guān)系密切，任、督、沖三脈，同起于胞中，相互交通，提示腦、髓等奇恒之腑與奇經(jīng)八脈關(guān)系密切。奇經(jīng)八脈具有溝通聯(lián)絡(luò)十二正經(jīng)，調(diào)節(jié)正經(jīng)氣血等作用。古人將十二正經(jīng)比作“溝渠”，將奇經(jīng)八脈比作“湖澤”，奇經(jīng)八脈對(duì)正經(jīng)氣血的含蓄和調(diào)節(jié)是雙向性的，既能蓄入也能溢出。秦立新[16]亦認(rèn)為，奇經(jīng)八脈與奇恒之腑相應(yīng)，在臟應(yīng)腎。奇恒之腑、奇經(jīng)八脈、十二正經(jīng)、五臟六腑的關(guān)系為：五臟六腑→十二正經(jīng)→奇經(jīng)八脈→奇恒之腑，即內(nèi)在臟腑與外周體表肢節(jié)的聯(lián)系、臟腑與官竅之間的聯(lián)系、臟腑之間的聯(lián)系，均與十二經(jīng)脈溝通作用有關(guān)。十二經(jīng)脈與奇經(jīng)八脈縱橫交錯(cuò)、相互聯(lián)系。奇經(jīng)八脈雖然不似十二經(jīng)脈那樣與臟腑有直接屬絡(luò)關(guān)系，但它在循行分布過程中與腦、髓、女子胞等奇恒之腑以及腎臟聯(lián)系密切。ALS致病毒邪侵害部位最深，即腦、髓，腦、髓受損，可通過五臟六腑表現(xiàn)在體外，肝屬木主筋，脾屬土主四肢肌肉，腎屬水主骨生髓，主納氣，肺主氣司呼吸，與ALS進(jìn)行性肌無力、肌肉萎縮、吞咽困難、飲水嗆咳、呼吸抑制等臨床癥狀密切相關(guān)。根據(jù)傳統(tǒng)臟腑辨證方法論治ALS，藥物無法到達(dá)奇恒之腑，即奇經(jīng)八脈與奇恒之腑之間存在一道屏障，如西醫(yī)所言“血腦屏障”，藥物無法通過血腦屏障到達(dá)神經(jīng)細(xì)胞，則無法發(fā)揮藥效。西醫(yī)認(rèn)為“ALS的病變范圍為脊髓前角細(xì)胞、腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核、皮質(zhì)椎體細(xì)胞、皮質(zhì)延髓束和皮質(zhì)脊髓束”，就病理而言，ALS肉眼可見脊髓萎縮變細(xì)，光鏡下脊髓前角細(xì)胞變性脫失，大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)的椎體細(xì)胞也發(fā)生變性、脫失，與中醫(yī)腦、髓相吻合。

2.3 ALS致病毒邪為“專病專毒”

ALS臨床癥狀繁雜，易與他病混淆，但又具有其特點(diǎn)：進(jìn)行性加重的肌肉無力、肌肉萎縮、飲水嗆咳、吞咽困難、言語不清等，直至呼吸肌麻痹死亡，病程一般為3～5年。臨床難治病，多有毒邪致病理論，毒損肺絡(luò)可致肺間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生，肺間質(zhì)纖維化的主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咳痰，甚至咯血等[17]；毒損腦絡(luò)亦可導(dǎo)致癡呆發(fā)生，持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展的智能衰退為該類毒邪的致病特點(diǎn)[6]；同樣為毒邪致病，就臨床癥狀及預(yù)后而言，ALS均有其特點(diǎn)，且與其他難治病相較，治療更為棘手，預(yù)后更差，故ALS致病毒邪為“專病專毒”。

3 ALS的辨治思路

李如奎教授[18]認(rèn)為，毒損元神或毒傷腦絡(luò)是神經(jīng)系統(tǒng)疑難病癥的基本病機(jī)和關(guān)鍵的致病環(huán)節(jié)。周仲瑛教授亦提出“難病多毒”的重要學(xué)術(shù)思想，指出難治性疾病，特別是一些難治性重癥疾病，多與毒邪有關(guān)，在審證求機(jī)基礎(chǔ)上，從毒進(jìn)行治療能取得意想不到的效果[19]。結(jié)合周教授對(duì)毒邪的辨治思路，針對(duì)ALS的臨床診治，提出下列思考。

3.1 從“奇”論治

此處“奇”，指奇恒之腑與奇經(jīng)八脈?？紤]ALS病位主要在奇恒之腑——腦、髓，臨床可予補(bǔ)益精髓治療，如補(bǔ)精生髓，補(bǔ)益臟腑生髓等，可著重加用血肉有情之品，如鹿角霜、鹿角膠、肉桂、龜板、巴戟、鱉甲、當(dāng)歸等[20]?！额愖C治裁·痿癥》所言“脊骨手足痿縱，此督脈及宗筋病，須理督脈兼養(yǎng)宗筋乃效”，又言：“沖為血海，隸于陽明，陽明虛則沖脈不榮，而宗筋弛縱，無以束筋骨、利機(jī)關(guān)。法當(dāng)調(diào)補(bǔ)營血，以實(shí)奇經(jīng)?！碧崾疽嗫蓮钠娼?jīng)八脈角度論治ALS，如通調(diào)督脈等，針灸治療亦是臨床比較常用的治療方法，尤其適用于吞咽困難、言語不清、咽喉部頑痰癥狀的患者。

3.2 補(bǔ)益為主，佐以祛實(shí)

多數(shù)ALS患者以肌肉無力為主要表現(xiàn)，漸至呼吸無力，危及生命，同時(shí)又可兼見風(fēng)、痰、瘀、熱等證候[10]，呈虛實(shí)夾雜特點(diǎn)，但氣虛征象尤重，且貫穿病程始終。臨床ALS患者，實(shí)熱證少見，且較體健時(shí)多有不耐寒冷特點(diǎn)，使用大劑量補(bǔ)氣、補(bǔ)陽藥物后，無明顯化熱征象，陽虛證候明顯。提示該類致病毒邪，性屬陰毒者居多。在疾病進(jìn)展過程中，除氣虛外，尚可兼見氣郁、痰飲、瘀血等證候。臨床治療ALS時(shí)，需謹(jǐn)守病機(jī)，在補(bǔ)益基礎(chǔ)上根據(jù)患者癥狀特點(diǎn)，配合溫陽、健脾祛濕化痰、疏肝解郁、活血化瘀等治法，但須注意不可傷及正氣，以免加重病情。

3.3 治療難點(diǎn)的思考

臨床治療ALS，遇到很多棘手、難以解決的問題。(1)肌肉無力：ALS患者多數(shù)以肌肉無力為主要癥狀，初期可見手指活動(dòng)不靈活、上肢抬舉費(fèi)力，下肢行走吃力，逐漸發(fā)展為上肢抬舉不能、下肢行走困難，直至生活不能自理、全身癱瘓，臨床使用大劑量補(bǔ)益藥物，患者未出現(xiàn)不適或火熱證候，但氣虛癥狀改善不佳，減少用量后，患者癥狀下滑明顯。結(jié)合患者實(shí)際情況，使用補(bǔ)益氣血、血肉有情之品等后，患者萎縮的肌肉可見部分恢復(fù)，但仍無力。(2)咽喉部頑痰：ALS患者隨著病程的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)涎唾增多，堵塞咽喉，進(jìn)而影響呼吸。臨床辨證使用健脾祛濕、燥濕化痰、清熱化痰等方法，臨床療效并不顯著。患者咽喉部頑痰會(huì)隨著病程進(jìn)展逐漸加重，進(jìn)而也會(huì)使病情加重?？紤]與藥物不能透過血腦屏障有關(guān)，可加用可透過血腦屏障之引經(jīng)藥，如麝香、冰片等，但需臨床驗(yàn)證。

4 討論

基于“毒”邪致病具有隱匿性、選擇性、廣泛性、從化性、酷烈性等特點(diǎn)，結(jié)合ALS起病方式隱匿，人群特點(diǎn)突出、受累部位廣泛，病機(jī)復(fù)雜、 破壞力極強(qiáng)，預(yù)后極差的臨床特征，考慮“毒”邪為ALS發(fā)病的重要病因。ALS致病“毒”邪，又不完全等同于傳統(tǒng)意義上的毒邪：致病力雖強(qiáng)，但沒有傳染性[21]；病程雖短，但并不像溫病傳變迅速；病情雖重，自臨床癥狀出現(xiàn)至危急情況仍需一段時(shí)日；本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為ALS病位主要在奇恒之腑——腦、髓，五臟六腑、奇經(jīng)八脈皆受其害?？傄詺馓摓橹?，可兼見痰濕、氣郁、陽虛證候，實(shí)熱證并不明顯，傳統(tǒng)意義上的清熱解毒、活血、涼血解毒等治法并不完全適用，臨床使用補(bǔ)益類藥物，大劑量效果雖不顯著，但停用后，患者病情加重明顯。患者出現(xiàn)言語謇澀、吞咽困難時(shí)，痰濕證候表現(xiàn)明顯，燥濕化痰、清熱化痰等常法治療，效果不佳，提示該類毒邪有其特殊致病特點(diǎn)及不為所知的發(fā)病及傳變途徑。目前，對(duì)可作用于腦、髓的中藥研究尚少，可能為ALS臨床療效不佳的原因，可試從加用能夠通過血腦屏障的引經(jīng)藥入手，如麝香、冰片等。ALS臨床治療面臨諸多挑戰(zhàn)，新的理論及治療方法亟待提出，期望毒邪相關(guān)理論能夠?yàn)榕R床治療ALS提供新的臨床思路及治療方法。