劉朝暉 馬劍雄 馬信龍*

1.天津市天津醫(yī)院骨科研究所，天津 300050 2.天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性骨代謝疾病，特征是患者骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)退化及破壞，骨質(zhì)脆性增加，日常生活中輕微外力導(dǎo)致的骨折風(fēng)險(xiǎn)上升[1]。隨著全球老齡化進(jìn)程的發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率顯著上升，已經(jīng)成為老年人致死致殘的主要疾病之一[2]。當(dāng)前藥物治療主要是通過(guò)恢復(fù)骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡達(dá)到治療目的，本文主要綜述了該病的流行病學(xué)、診斷技術(shù)、經(jīng)典藥物的作用機(jī)制以及中藥提取物柚皮苷對(duì)骨代謝的積極作用。

1 流行病學(xué)

目前全球約有2億人患骨質(zhì)疏松癥，骨折是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥。2015年我國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折約為269萬(wàn)例次，預(yù)計(jì)2035年達(dá)到483萬(wàn)例次，2050年將達(dá)到599萬(wàn)例次；我國(guó)在2015年、2035年和2050年用于治療骨質(zhì)疏松性骨折的費(fèi)用將分別達(dá)到720億元、1 320億元和1 630億元[3]。從2005年到2025年美國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用將累計(jì)達(dá)4 740億美元。預(yù)計(jì)2025年美國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折將高達(dá)300萬(wàn)人次[4]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，骨質(zhì)疏松癥的醫(yī)學(xué)和社會(huì)學(xué)意義將進(jìn)一步提高[5]。

2 診斷與治療

2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

骨質(zhì)疏松癥的診斷以骨密度為主要標(biāo)準(zhǔn)，主要包括雙能X線吸收檢測(cè)法、定量計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)、外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)和定量超聲等。目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是雙能X線吸收檢測(cè)法[3]，世界衛(wèi)生組織規(guī)定：骨密度低于峰值1至2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下；骨密度低于峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以下為骨質(zhì)疏松癥[6]。

2.2治療方法

目前常用藥物包括：雙膦酸鹽類(lèi)、核因子κB受體活化因子配體抑制劑(RANKL inhibitor)、激素替代治療(HRT)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、特立帕肽、新型藥物阿巴洛帕肽(Abaloparatide)和EVENITYTM(romosozumab-aqqg)[7]。

2.2.1骨吸收抑制劑

雙膦酸鹽類(lèi)藥物與羥基磷灰石親和力高，與骨重建活躍的骨表面特異性結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞，減緩骨量流失[3]。其安全性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，但長(zhǎng)期服用仍然有一些不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性、甚至是罕見(jiàn)的下頜骨壞死及非典型骨折。考慮到該類(lèi)藥物半衰期長(zhǎng)，與骨質(zhì)親和力較強(qiáng)，為了減少不良反應(yīng)，治療一段時(shí)間后可以考慮停藥。停藥后體內(nèi)的殘余藥量仍繼續(xù)發(fā)揮治療作用。建議口服阿侖膦酸鈉的治療期為5年[8]，唑來(lái)膦酸為3～6年[9]，之后考慮停藥進(jìn)入藥物假期(drug holiday)。

RANKL抑制劑，如狄諾塞麥，是破骨細(xì)胞關(guān)鍵信號(hào)通路RANKL的人源化單克隆抗體[10]，骨代謝受OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路調(diào)控，成骨細(xì)胞分泌OPG和RANKL，破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表達(dá)RANK，OPG與RANK結(jié)合能抑制破骨細(xì)胞分化，而RANKL和RANK結(jié)合能促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化[10-11]。一項(xiàng)歷時(shí)10年納入7 808名受試對(duì)象的研究顯示狄諾塞麥?zhǔn)前踩行У腫12]，如果患者治療前骨折風(fēng)險(xiǎn)較低，癥狀緩解后可以停藥[9]，相比雙膦酸鹽類(lèi)，停藥后患者會(huì)出現(xiàn)較明顯的骨量流失[13]。

雌激素可以抑制破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，也有促進(jìn)成骨細(xì)胞合成膠原的作用[14]。北美更年期協(xié)會(huì)2017年激素治療聲明表示雌激素替代治療可以增加患者罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是沒(méi)有明確的數(shù)據(jù)表明會(huì)增加乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)[15]，如果采用激素替代治療建議在絕經(jīng)早期使用。

雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)與雌激素受體結(jié)合，激動(dòng)或拮抗雌激素。第一代SERM他莫西芬最初用于治療乳腺癌，但有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如子宮內(nèi)膜癌、下肢深靜脈血栓及腦卒中[16]。他莫昔芬能明顯降低血漿脂蛋白，對(duì)降低心血管疾病具有積極作用[17]。第三代SERM雷洛昔芬，在骨組織中發(fā)揮雌激素樣作用，在乳腺、子宮發(fā)揮拮抗作用[18]，不增加罹患乳腺癌[19]和子宮內(nèi)膜癌[20]風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，雷洛昔芬可以明顯降低60歲以上女性盆腔器官脫垂的風(fēng)險(xiǎn)[21]，但一項(xiàng)納入24 523名絕經(jīng)婦女的研究表明長(zhǎng)期使用雷洛昔芬可以使下肢深靜脈血栓和肺水腫的發(fā)生率增加62%[22]

2.2.2骨形成促進(jìn)劑

特立帕肽是一種促合成代謝藥物，本質(zhì)是重組人甲狀旁腺素(human parathyroid，hPTH)。PTH是哺乳動(dòng)物鈣穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子[23]，鈣離子濃度上升抑制PTH釋放。PTH能增加腎臟1α羥化酶的活性，促進(jìn)合成1,25(OH)2D3，促進(jìn)胃腸道鈣吸收。PTH作用于腎臟遠(yuǎn)端小管增強(qiáng)原尿中鈣的重吸收。在成骨細(xì)胞中，PTH激活PTHⅠ型受體，既能活化環(huán)磷酸腺苷依賴(lài)的蛋白激酶A，又能激活鈣依賴(lài)的蛋白激酶C/磷脂酶C[24]，前者的成骨作用更為重要[23]。

阿巴洛帕肽是抗骨質(zhì)疏松的新型藥物，本質(zhì)是人甲狀旁腺素相關(guān)蛋白類(lèi)似物，阿巴洛帕肽能更高效的激活環(huán)磷腺苷通路，改善骨質(zhì)疏松，降低骨重建和高血鈣癥這兩個(gè)特立帕肽常見(jiàn)的不良反應(yīng)[25-26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用該藥會(huì)增加大鼠骨肉瘤的發(fā)生率，但還沒(méi)有相應(yīng)的隊(duì)列研究[27]。美國(guó)FDA于2017年4月批準(zhǔn)該藥上市[28]。2018年3月歐盟EMA人用藥委員會(huì)拒絕該藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，認(rèn)為該藥的部分臨床試驗(yàn)未嚴(yán)格遵循藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，不能證明獲益大于風(fēng)險(xiǎn)[29]。

EVENITYTM(romosozumab-aqqg)是一種人源化骨硬化蛋白(Sclerostin)的單克隆抗體，美國(guó)FDA于2019年4月9日批準(zhǔn)上市，尤其適用于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)婦女[7]。Sclerostin作用于Wnt通路，促進(jìn)胞內(nèi)β-catenin降解，抑制成骨[30]；增加骨細(xì)胞RANKL的表達(dá)，提高RANKL/OPG的比例，刺激破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)[31]。

3 柚皮苷的研究進(jìn)展

中藥骨碎補(bǔ)治療骨質(zhì)疏松歷史久遠(yuǎn)，效果顯著。柚皮苷是骨碎補(bǔ)的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化和改善循環(huán)的作用[32]。近年來(lái)柚皮苷的藥理機(jī)制已經(jīng)形成比較全面的理論體系。

Liu等[33]檢測(cè)不同濃度柚皮苷干預(yù)下人羊水干細(xì)胞的增殖分化情況，用Wnt信號(hào)通路抑制劑DDK-1做對(duì)照，發(fā)現(xiàn)翻譯生成BMP4，RUNX2，β-catenin和Cyclin D1的mRNA明顯升高，表明柚皮苷能通過(guò)BMP和Wnt信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化；Li等[34]在研究柚皮苷緩解椎間盤(pán)髓核退化從而緩解腰痛的研究中發(fā)現(xiàn)BMP-2的含量隨柚皮苷濃度上升而增加，Habauzit等[35]通過(guò)研究給與老年大鼠柚皮苷干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其BMP含量增加，骨密度增加，證明柚皮苷具有促進(jìn)BMP表達(dá)，增加骨量的作用；Shangguan等[36]通過(guò)給予去勢(shì)大鼠不同濃度的柚皮苷灌胃，分析血清內(nèi)皮素和一氧化氮的差異，同時(shí)用不同濃度的柚皮苷體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞，檢測(cè)線粒體膜電位、胞內(nèi)內(nèi)皮素和一氧化氮的差異，表明柚皮苷通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體介導(dǎo)的通路抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；Lin等[37]研究表明，柚皮苷通過(guò)IHH信號(hào)通路上調(diào)Foxc2，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化；An等[38]綜述了柚皮苷、淫羊藿、圣草苷、枸柑甙等多種天然化合物治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制，涉及OPG/RANKL信號(hào)系統(tǒng)、MAPK信號(hào)系統(tǒng)、BMP信號(hào)系統(tǒng)、雌激素受體介導(dǎo)通路、氧化應(yīng)激介導(dǎo)通路、一氧化氮介導(dǎo)通路等多種途徑，以及堿性磷酸酶、Ⅰ型膠原蛋白、骨唾液蛋白、骨鈣素、骨調(diào)素等多種骨特異性基質(zhì)蛋白；Wang等[39]研究氧化應(yīng)激條件下脂肪誘導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化情況，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激抑制堿性磷酸酶活性、降低RUNX2和OSX的轉(zhuǎn)錄水平、降低β -catenin and clyclin D1蛋白的表達(dá)量，從而抑制脂肪誘導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，柚皮苷可以解除這種抑制作用；Wong等[40]發(fā)現(xiàn)中藥骨碎補(bǔ)的活性成分對(duì)去勢(shì)大鼠有雌激素樣保護(hù)作用；Ang等[41]發(fā)現(xiàn)柚皮苷可以抗維甲酸誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，通過(guò)抑制RANKL介導(dǎo)的NF-κB和ERK信號(hào)干擾破骨細(xì)胞形成和骨吸收；抑制關(guān)鍵破骨細(xì)胞標(biāo)記基因的表達(dá)，通過(guò)抑制RANKL介導(dǎo)的IκB-α降解來(lái)抑制RANKL誘導(dǎo)的NF-κB活化；抑制RANKL介導(dǎo)的ERK磷酸化；Zhang等[42]通過(guò)檢測(cè)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在不同濃度柚皮苷作用下的增殖分化情況，發(fā)現(xiàn)在一定濃度范圍內(nèi)，促進(jìn)成骨的作用和柚皮苷的濃度呈計(jì)量依賴(lài)關(guān)系，但200 μg/mL的柚皮苷對(duì)細(xì)胞存在毒副作用。以上研究證實(shí)柚皮苷可以通過(guò)很多經(jīng)典的信號(hào)通路協(xié)同調(diào)節(jié)體內(nèi)骨代謝，具有很好的應(yīng)用潛力。

4 總結(jié)與展望

隨著世界老齡化進(jìn)程的發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為威脅公共健康的第二大全球性疾病。骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)病率、高致殘率和高致死率給全世界衛(wèi)生事業(yè)帶來(lái)了巨大的壓力。然而它的危害不僅僅止于骨量的丟失、慢性疼痛以及骨折，更會(huì)給患者帶來(lái)恐懼、焦慮、抑郁及喪失自信等不良心理，影響到患者的情感、認(rèn)知以及社會(huì)功能。骨質(zhì)疏松癥是一種慢性疾病，需要長(zhǎng)期干預(yù)，但因藥物潛在的不良反應(yīng)難以進(jìn)行數(shù)年乃至數(shù)十年的長(zhǎng)期服用，影響前期的治療效果。針對(duì)這種情況1979年Frost就提出了“序貫治療”的理念[43]，近年來(lái)多項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果證明序貫治療比傳統(tǒng)單一用藥或聯(lián)合用藥效果更好[44-47]。除此之外，許多傳統(tǒng)中藥具有不良反應(yīng)小，可長(zhǎng)期服用，并且作用機(jī)制多樣，能從各個(gè)角度協(xié)同調(diào)節(jié)改善骨代謝的失衡，研發(fā)潛力巨大，相信未來(lái)中醫(yī)中藥會(huì)在治療骨質(zhì)疏松的醫(yī)療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。