葉 萱 編譯

(中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會，北京 100723)

數(shù)個世紀以來開發(fā)害蟲防治新工具一直是作物保護行業(yè)的重要需求，在今天全球人口不斷增加和傳播疾病昆蟲的威脅下更是如此。盡管有許多防治害蟲的技術(shù)，如生物防治、轉(zhuǎn)基因植物、抗性寄主植物、栽培措施和不斷增加的生物農(nóng)藥，但在許多情況下，殺蟲劑仍然是防治害蟲的主要手段。人類早期用天然產(chǎn)品（NP），如煙堿和除蟲菊（表1），硫磺和砷化物等無機物防治害蟲。在20世紀40年代和50年代期間，引入了合成有機殺蟲劑，如滴滴涕（DDT）、有機磷類（OPs）、環(huán)雙烯類和N-甲基氨基甲酸酯類殺蟲劑（表1），害蟲防治發(fā)生了重大變化。20世紀40年代晚期到60年代為“殺蟲劑發(fā)現(xiàn)的黃金時期”，高效、可靠和負擔(dān)得起的害蟲防治物質(zhì)已普遍應(yīng)用。 然而， 在同一時期內(nèi)，殺蟲劑的抗藥性增加（圖1）?？顾幮缘脑黾右约叭藗儗⑾x劑對哺乳動物和環(huán)境毒理學(xué)的日益關(guān)注，推動了綜合害物管理（IPM）的引入，以及在隨后幾十年中對更多選擇性殺蟲劑的開發(fā)，這導(dǎo)致殺蟲劑類別大量擴增（表1）。

在過去50年中，作物保護行業(yè)成功開發(fā)了具有許多特性的殺蟲劑，包括選擇性高和用量少的殺蟲劑。在過去幾十年中開發(fā)的殺蟲劑的環(huán)境友好性增加了，但在日益嚴格的監(jiān)管要求以及公眾對更環(huán)保產(chǎn)品的需求下，進一步降低對環(huán)境的影響將繼續(xù)是開發(fā)新產(chǎn)品的目標。同時昆蟲對殺蟲劑的抗性案例數(shù)量持續(xù)上升，抗藥性問題是另一驅(qū)動殺蟲劑開發(fā)的主要因素。因此，需要新作用機制和對環(huán)境影響進一步降低的新殺蟲劑來管理殺蟲劑抗性（IRM），給種植者提供滿足或超越當前和未來的環(huán)境標準要求的選擇。

1 作物保護工業(yè)進入了殺蟲劑發(fā)現(xiàn)的新時代

由于開發(fā)新殺蟲劑的時間增加，開發(fā)和登記費用增加，所以新殺蟲劑的發(fā)現(xiàn)和商業(yè)化費用越來越高，平均每個產(chǎn)品為3億美元。這些因素已驅(qū)動作物保護工業(yè)發(fā)生變化，如公司合并（圖2）。在合成農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)的前幾十年中，全球有65家公司參與了新作物保護化合物發(fā)現(xiàn)的研究與開發(fā)工作（R＆D）。歐洲開發(fā)研究公司數(shù)量在20世紀50年代達到高峰，而美國的開發(fā)研究公司數(shù)量大約在20世紀40年代達到峰值（圖2），日本此峰值發(fā)生在20年后。自這些行業(yè)發(fā)展達到高峰以來，作物保護化學(xué)行業(yè)發(fā)生了演變和整合，以達到一定經(jīng)濟規(guī)模，并具備成功發(fā)現(xiàn)新化合物的必要條件。作物保護工業(yè)的如此發(fā)展導(dǎo)致相關(guān)研究開發(fā)公司數(shù)量減少，目前在歐盟、日本和美國進行新的作物保護化合物研究開發(fā)的公司減少到22個。在許多情況下，剩下的公司比其前身規(guī)模要大得多，資源也更多（Sparks，2013年；Sparks和Lorsbach，2017b），創(chuàng)新能力更強，并參與眾多市場和地區(qū)。此外，目前可用的殺蟲劑類型發(fā)生了變化，這反應(yīng)了作物保護工業(yè)發(fā)生了重大變化。在過去27年中，殺蟲劑的環(huán)境相容性大大提高，能更好地滿足不斷嚴格的管理要求的新殺蟲劑被發(fā)現(xiàn)和上市。因此，在許多方面，最近27年（約從1991年以來）代表殺蟲劑發(fā)現(xiàn)的新時代，開發(fā)的有明顯銷售額（＞5 000萬美元，2017年的銷售數(shù)據(jù)）的新類型殺蟲劑數(shù)量是前50年的2倍。這表明在1991年后作物保護行業(yè)進行了大量創(chuàng)新，但并不意味著1990年前開發(fā)的殺蟲劑沒有持續(xù)價值以及與當今農(nóng)業(yè)不相容。1990年以前的許多殺蟲劑仍然很重要，例如合成擬除蟲菊酯類殺蟲劑，在近40年的時間里，它們一直占據(jù)著全球殺蟲劑市場15%～20%的份額（圖3）。需要指出的是，新類型殺蟲劑在數(shù)量和多樣性方面一直在增加，其中許多具有新的作用機制，而且還在被持續(xù)發(fā)現(xiàn)（表1，圖3-4）。

2 殺蟲劑作用機制數(shù)量

20世紀50年代和60年代的殺蟲劑市場只有滴滴涕及其類似物、環(huán)二烯（及相關(guān)的有機氯）、有機磷和N-甲基氨基甲酸酯等類別（表1，圖3-4）。這些化合物的作用機制只有3種：調(diào)節(jié)電壓門控鈉離子通道（VGSC），抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）和阻礙γ-氨基丁酸（GABA）門控氯通道（表1）。20世紀60年代（圖3）在美國，這些類別殺蟲劑占殺蟲劑市場的94%。然而，在殺蟲劑抗性出現(xiàn)和不斷增加，監(jiān)管不斷嚴格的情況下，需要引入新殺蟲劑。自從第1代合成有機殺蟲劑商業(yè)化以來，已發(fā)現(xiàn)了許多類別的殺蟲劑，且這些殺蟲劑成為了市場中的主要產(chǎn)品，如合成擬除蟲菊酯類、新煙堿類、二酰胺類和一些其他類殺蟲劑。其他類殺蟲劑有苯甲酰脲類、阿維菌素類、多殺菌素類、季酮酸類/2,4-吡咯烷二酮（tetramic acid）和二酰肼類（表1，圖4）。因此，一些較早類型殺蟲化合物的利用在過去40年中大大地減少了（表1）。如前所述，現(xiàn)在其他類別殺蟲劑和快速增長的二酰胺類殺蟲劑的銷售額約占全球市場的50%（圖3），這說明自1991年以來商業(yè)化的新類型殺蟲化合物的重要性和影響。這些新殺蟲劑的作用機制包括一系列新的或正在開發(fā)（在引入）的（表1），其中包括昆蟲煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的激動劑位點，它是新煙堿的靶標位點，也是以前發(fā)現(xiàn)的殺蟲劑NP和煙堿的殺蟲靶標位點。其他1991年后發(fā)現(xiàn)的新殺蟲靶標位點有nAChR（多殺菌素）上的變構(gòu)位點和GABA-門控氯離子通道[異噁唑啉、間雙酰胺（meta-diamides)]、乙酰輔酶A羧化酶[ACCase、季酮酸類/2,4-吡咯烷二酮（tetramic acid）]、蛻皮激素激動劑作用位點（二芳甲酰肼類）、線粒體電子傳遞復(fù)合體II(β-酮腈衍生物）、GSC-阻滯劑作用位點（噁二嗪、縮氨基脲）、魚尼汀受體上的變構(gòu)位點（雙酰胺）和昆蟲弦音器TRPV通道（吡蚜酮、雙丙環(huán)蟲酯）（表1）。

表1 引入不同化學(xué)類別殺蟲劑的時間和其作用機制a

續(xù)表

續(xù)表

有人認為只有有限的殺蟲靶標位點可用于有效防治害蟲。然而自從約30年前此文章發(fā)表以來，已發(fā)現(xiàn)新的作用機制（表1），但新的受體或生化過程很少（例如蛻皮激素受體、ACCase和昆蟲弦音器TRPV通道）。很久以前就知曉VGSC為殺蟲劑靶標（除蟲菊、滴滴涕、合成擬除蟲菊脂）。殺蟲VGSC阻滯劑作用于VGSC中新的殺蟲劑結(jié)合位點，這不是以前殺蟲劑產(chǎn)品的靶標，但也不是對新的殺蟲劑敏感的靶標位點。同樣，異噁唑啉類和間雙酰胺類（GABA-門控氯離子通道上的變構(gòu)位點）、多殺菌素類（nAChR上的變構(gòu)位點）和雙酰胺類（魚尼汀受體上的變構(gòu)位點）的靶標位點是以前開發(fā)的殺蟲化合物受體上的新結(jié)合位點。因此，發(fā)現(xiàn)的特異性靶標（例如VGSC、nAChR）系統(tǒng)中的結(jié)合位點數(shù)量增加了，但特異靶標數(shù)量仍相對很少。對于這些已知昆蟲系統(tǒng)中的一些靶標，其他不同的結(jié)合位點仍未被利用，其中包括N-丁基酰胺和AaIT等蝎子毒素作用于VDSC中的位點。更重要的是開發(fā)了昆蟲體內(nèi)其他潛在的靶標位點，例如鈣和鉀通道、毒蕈堿受體、生物胺受體等GPCR和調(diào)節(jié)生物胺（如多巴胺）的系統(tǒng)。然而，到目前為止，除了章魚胺受體以外，其他系統(tǒng)仍未被利用。也許，對這些未被利用系統(tǒng)的研究與導(dǎo)致新煙堿發(fā)現(xiàn)的情況相似，即只是等待新化學(xué)類型物質(zhì)、不同生測方法或不同靶標昆蟲和新的假設(shè)的很好地融合。煙堿長期以來被認為是一種殺蟲劑，在新煙堿類吡蟲啉出現(xiàn)之前，對煙堿類似物已經(jīng)研究了很長一段時間。新化學(xué)骨架的融合，測試對不同昆蟲靶標的活性（褐飛虱）使科學(xué)家將最終發(fā)現(xiàn)新煙堿的假設(shè)編織在一起。這和其他示例說明需要不斷創(chuàng)新開發(fā)許多昆蟲作用靶標，更重要的是發(fā)現(xiàn)新的作用機制。因此，商業(yè)化開發(fā)一些潛在殺蟲劑靶標位點正在等待科學(xué)家合成正確的新化學(xué)類型物質(zhì)，然后將其與正確的生物測定法和不同的假設(shè)相結(jié)合。

3 發(fā)現(xiàn)新殺蟲劑：先導(dǎo)物產(chǎn)生

從殺蟲劑開發(fā)歷史看，有許多方法用于開發(fā)殺蟲劑，有對化合物庫的經(jīng)驗/隨機篩選，天然物質(zhì)為潛在產(chǎn)品或激發(fā)開發(fā)靈感，不同形式的生化（靶標位點）或生物合理性設(shè)計，開放性文獻，競爭者的專利，生物活性骨架，對其他化學(xué)領(lǐng)域（除草劑和殺真菌劑）內(nèi)部數(shù)據(jù)的挖掘/廣泛篩選以及新型化學(xué)骨架。這些方法可被大致分為3類：天然產(chǎn)品或源于天然產(chǎn)品的啟發(fā)，競爭者的啟發(fā)或生物活性假設(shè)（圖6）。后一種基于生物活性假設(shè)，如Loso等人所定義，是不同于從頭設(shè)計或基于化學(xué)的設(shè)計和隨機篩選的方法，它始于生物學(xué)假設(shè)，然后設(shè)計分子以驗證這個假設(shè)（圖5）?；谏锘钚约僭O(shè)的方法所包括的策略有數(shù)據(jù)挖掘，靶標位點啟發(fā)，新型骨架，骨架跳躍，基于片段、配體和形狀的設(shè)計，多樣性篩選和基于文獻的想法（圖5）。許多先導(dǎo)產(chǎn)生是發(fā)生在生物活性假設(shè)的情況下。先導(dǎo)產(chǎn)生的競爭者的啟發(fā)（CI）方法不言自明。在此，競爭者的化合物被作為起點，特性假設(shè)（基于生物或傳遞）指導(dǎo)研究人員發(fā)現(xiàn)具有新穎藥效團的新的生物活性化合物。下面將提到，基于CI的先導(dǎo)物生成在歷史上是最常見的方法，由此開發(fā)了有機磷、氨基甲酸酯、擬除蟲菊酯等。第3類為天然產(chǎn)品為基礎(chǔ)的先導(dǎo)產(chǎn)生法，很久以來就為先導(dǎo)物產(chǎn)生的重要方法，下面將詳細介紹。

圖1 自1914以來殺蟲劑抗性案例的累積數(shù)量

圖2 A-歐洲、日本和美國進行基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)的研發(fā)的作物保護公司的數(shù)量（從事生物制品和信息素公司除外）；B-不同歐洲國家進行發(fā)現(xiàn)的研發(fā)作物保護公司數(shù)量下降

圖3 主要類別殺蟲劑的使用隨時間的變化情況

圖4 商業(yè)化引入不同類別殺蟲劑的大概時間和每類的活性成分數(shù)量

圖5 先導(dǎo)化合物產(chǎn)生的方法

圖6 自1990年以來，每年新的ISO殺蟲劑名稱的數(shù)量（表明一般先導(dǎo)化合物產(chǎn)生方法的分布）

第4類方法為公司內(nèi)部跟進自己的產(chǎn)品，開發(fā)下1代產(chǎn)品（圖5）。1個新產(chǎn)品的成功上市，自然有利于確定是否有可能擴展產(chǎn)品。此方法主要用于提高防效，拓寬害蟲防治譜，或改善其他特性。如此研究常常進行，即使新產(chǎn)品仍在開發(fā)中。用這種方法發(fā)現(xiàn)的突出殺蟲劑例有由甲胺磷發(fā)現(xiàn)了乙酰甲胺磷（對哺乳動物的選擇性高）和由克百威產(chǎn)生丁硫克百威（對哺乳動物的選擇性提高），氯菊酯產(chǎn)生氯氰菊酯，近而再產(chǎn)生溴氰菊酯（效力提高了），由阿維菌素產(chǎn)生甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽（防治譜增加），由吡蟲啉產(chǎn)生噻蟲啉（葉面施用效率提高），由蟲酰肼產(chǎn)生甲氧蟲酰肼（防效提高），由吡螨胺產(chǎn)生唑蟲酰胺（防治譜增加），由多殺菌素產(chǎn)生乙基多殺菌素（防效、防治譜和殘留活性提高），由螺螨酯產(chǎn)生螺甲螨酯，近而產(chǎn)生螺蟲乙酯，由氯蟲苯甲酰胺產(chǎn)生氰蟲酰胺（cyantraniliprole）（防治譜和遷移性提高）。

3.1 不同先導(dǎo)物產(chǎn)生方法的影響

通過查詢最近27年中向國際標準組織（ISO）申請通用名稱的新殺蟲劑化合物來確定不同先導(dǎo)化合物產(chǎn)生方法的影響?？赡艿脑?，確定用于自1991年以來向ISO呈交通用名的114個新殺蟲劑的先導(dǎo)物產(chǎn)生方法（NP、CI、生物活性假設(shè)）（圖6）。目前，這些殺蟲劑的73%已商業(yè)化，7%已停止開發(fā)，20%為新的/仍在開發(fā)中。大部分新殺蟲劑的先導(dǎo)物為基于CI開發(fā)的，其次為生物活性假設(shè)發(fā)現(xiàn)（圖6）。對這些更新的殺蟲劑的更詳細分類（7A)表明42%是基于CI，29%是基于生物活性假設(shè)的方法和13%是基于下一代的方法開發(fā)的。NP為最小的部分，只占7%。然而，如追尋某些競爭者啟發(fā)的化合物和下一代化合物的來源時，NP的影響要大得多，因為許多化合物的來源都可以追溯到NP。這樣考慮的化，NP的影響就更大了，其中17%ISO殺蟲劑是直接或間接基于NP開發(fā)的（圖7A）。

圖7 A-自1990年以來，新ISO名命的殺蟲劑的先導(dǎo)物的產(chǎn)生源(包括77個化合物，不包括有機磷、氨基甲酸酯和擬除蟲菊酯）；B-目前主要類別殺蟲劑（基于2017年的銷售額）的起源（先導(dǎo)物產(chǎn)生方法，見圖5和文中）

3.2 作為新殺蟲劑模板的天然產(chǎn)品

天然產(chǎn)品一直重要，但與其他先導(dǎo)物產(chǎn)生法相比，是最近新殺蟲劑發(fā)現(xiàn)較少利用的來源（圖7A）。然而，當根據(jù)當前（2017年）全球殺蟲劑銷售（圖7B）來分析IRAC作用機制分類法確定的當前殺蟲劑類別的來源時就會發(fā)現(xiàn)NP的作用很大，基于NP開發(fā)的殺蟲劑銷售額達到總的37%左右。相比之下，受競爭對手啟發(fā)的方法并沒有產(chǎn)生代表殺蟲劑新類別的許多產(chǎn)品。但VGSC阻滯劑類別（IRAC類別22）的噁二嗪類和氨基脲類，和最近間雙酰胺和異噁唑啉類殺蟲劑是例外。但是，以前數(shù)據(jù)表明這些是例外，而不是常規(guī)。

盡管NP對新ISO殺蟲劑的影響不大，但NP的潛在影響卻要大得多。對于通過其他方式發(fā)現(xiàn)的殺蟲劑化學(xué)類別，NP有潛力作為其中許多類別的模板。明顯的例子是新煙堿類，其起源于發(fā)現(xiàn)硝蟲噻嗪（nithiazine）的信息，硝蟲噻嗪是發(fā)現(xiàn)吡蟲啉的基礎(chǔ)。新煙堿類與NP煙堿的關(guān)系顯然，在不同情況下，煙堿或地棘娃素可能潛在地啟發(fā)新煙堿類的設(shè)計。NP可能啟發(fā)合成殺蟲劑的相似例子有有機磷、蛻皮激素激動劑、線粒體電子運輸位點-1（MET I）抑制劑，還有有爭議的苯基吡咯類。因此，如此看來，NP對殺蟲劑發(fā)現(xiàn)和銷售的真正和潛在的影響重大，達到2017年全球殺蟲劑銷售額的75%以上（圖8A）。因此，NP作為殺蟲劑發(fā)現(xiàn)的模板和啟發(fā)一直是新化學(xué)類型殺蟲劑發(fā)現(xiàn)的重要起點。有趣的是，植物源NP一直是殺蟲劑化合物的巨大來源。作為N-甲基氨基甲酸酯和合成擬除蟲菊酯等殺蟲化學(xué)物質(zhì)的啟發(fā)物質(zhì)以及天然代謝物，理論上講新煙堿、OP、苯基吡咯類或MET I抑制劑可能由其衍生（圖8B）。而阿維菌素類和多殺菌素類等一些較新的殺蟲產(chǎn)品是在微生物基礎(chǔ)上開發(fā)的。

和其他先導(dǎo)物產(chǎn)生方法一樣，NP法也存在一些問題和優(yōu)勢。新NP的發(fā)現(xiàn)是一個漫長而具挑戰(zhàn)的過程，這潛在地降低了由NP發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的幾率。此外，一旦分離和鑒定，NP可能是具有許多立體中心的復(fù)雜分子，使得基于它們的殺蟲劑設(shè)計過程漫長而復(fù)雜。因此，以NP為基礎(chǔ)開發(fā)殺蟲劑可能比其他先導(dǎo)物產(chǎn)生方法需要更多時間。而優(yōu)勢為NP具有未被發(fā)現(xiàn)的新的殺蟲劑作用機制，如阿維菌素類、多殺菌素類、沙蠶毒素類似物、魚尼汀、雙丙環(huán)蟲酯和其他（表1），但需要提供更多激勵來維持NP為先導(dǎo)物產(chǎn)生工具。利用合成生物學(xué)和基因工程也可提供已知NP的新的類似物或全新的NP。例如，通過對相關(guān)生物合成途徑進行基因修飾得到阿維菌素類和多殺菌素類的新的類似物。

圖8 A-天然產(chǎn)品對當前主要殺蟲劑類別（基于2017年的銷售額）的影響（真正和潛在的）；B-NP來源的主要殺蟲劑類別（實際的和潛在的）

3.3 發(fā)現(xiàn)殺蟲劑的工具

在最近27年中，有許多新工具用于發(fā)現(xiàn)新的作物保護化合物。用于快速制備的化合物庫和高通量篩選（HTS）技術(shù)已普遍用于作物保護工業(yè)20多年。和醫(yī)藥工業(yè)不同，作物保護工業(yè)具有活體高通量篩選開發(fā)的優(yōu)勢，能夠在96孔板或相關(guān)系統(tǒng)中，以重要害物為靶標進行小型化生測，盡管吞吐量可能小于許多離體生測法。用于HTS測定的理想害物有蚜蟲[例如煙蚜（Myzuspersicae)]和鱗翅目[例如實夜蛾（Heliothisspp）,Spodopteraspp)]等重要害蟲,以及Drosophila melanogaster或蚊子（例如Aedes aegypti）等模型昆蟲，這些都是較大昆蟲類別代表，因此有能力在測試過程中較早顯示活體活性。

作為篩選和先導(dǎo)物產(chǎn)生過程的補充，計算機或輸入潛在化合物的虛擬篩選也被廣泛用于作物保護工業(yè)。計算機篩選集中于篩選推斷具有ag-like和lead-like特性的化合物，以及根據(jù)事先的篩選結(jié)果強調(diào)與某些害蟲相關(guān)的基于計算的化學(xué)指紋。此外，潛在輸入的三維版本可虛擬篩選對受體模型或靶標酶的活性。這些方法的最終結(jié)果是，在進行任何生物測定之前，增加發(fā)現(xiàn)新的活性先導(dǎo)化學(xué)物質(zhì)的可能性，同時將需要購買或合成的化合物的數(shù)量減至最少。因此，計算機篩查的使用可以保持HTS篩查程序易于管理，同時提高了發(fā)現(xiàn)新的活性化學(xué)物質(zhì)的可能性。

雖然被廣泛利用，但基于離體靶標位點的HTS遠不是已成為商業(yè)產(chǎn)品的新殺蟲化學(xué)物質(zhì)發(fā)現(xiàn)的主要因素。理論上，對已選靶標位點有高度活性的化學(xué)類別的確定可能有高度的優(yōu)勢。然而，對靶標位點的活性僅僅是成功設(shè)計新殺蟲劑的一個因素。根據(jù)靶標位點對化學(xué)物質(zhì)的優(yōu)化常常使化合物具有無法活體傳遞到害蟲或活體靶標位點的物理特性。常常，最終開發(fā)的殺蟲產(chǎn)品對靶標位點的活性不是最高，但卻是實際可用于農(nóng)業(yè)的成本和特性的最佳結(jié)合體。然而，隨著對殺蟲劑-害蟲-植物-環(huán)境間相互作用了解的不斷增加，用計算機方法優(yōu)化與殺蟲劑效力有關(guān)的靶標位點活性和所有其他參數(shù)可能是開發(fā)過程中更好利用離體數(shù)據(jù)的一個途徑。

定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）和計算機輔助分子設(shè)計（CAMD）等計算機方法是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新殺蟲劑和了解作用機制的主流方法。作為最早的計算機輔助法之一的評估殺蟲劑效力的QSAR分析法已被開發(fā)了幾十年。然而，QSAR常用于了解化學(xué)領(lǐng)域，很少被成功用于設(shè)計或優(yōu)化殺蟲化學(xué)物質(zhì)使其產(chǎn)品化。一般，計算機方法用于先導(dǎo)產(chǎn)生過程中來優(yōu)化或了解增加或限制化學(xué)物質(zhì)活性的參數(shù)。這樣，它們?yōu)閷Ｗ⒂诨瘜W(xué)特定領(lǐng)域的先導(dǎo)物產(chǎn)生科學(xué)家提供了一個視角，可用來查看化學(xué)結(jié)構(gòu)并形成假設(shè)以進行測試，作為化學(xué)結(jié)構(gòu)改進計劃的一部分。類似地，QSAR、CAMD和相關(guān)的計算機方法也能輔助了解殺蟲劑與靶標位點的作用，還能提供優(yōu)化指導(dǎo)。有趣的是，計算機工具也能輔助制定何時結(jié)束化學(xué)研究的決策。

4 總結(jié)——殺蟲劑發(fā)現(xiàn)的新時代

如上所述，從許多方面來講過去的27年都是殺蟲劑發(fā)現(xiàn)的新時代，在這期間發(fā)現(xiàn)了許多新的殺蟲劑化學(xué)類別（例如新煙堿類、二酰胺類、雙酰肼類、多殺菌素類、亞砜亞胺類、間二酰胺類、異噁唑啉類、pyropene等）和數(shù)種新作用機制（表1）。在過去27年中有顯著銷售額（≧50 MM USD）的商業(yè)化化學(xué)殺蟲劑的新類別是前50年的2倍，有更多在開發(fā)中，這也支持以上觀點。這說明最近幾年已開發(fā)或正在開發(fā)的殺蟲劑新類別的擴展。重要的是，其中許多新化合物作用機制新穎或未知，因此有可能為害蟲控制和IRM提供新的選擇。

雖然在近年發(fā)現(xiàn)了更多的殺蟲劑新類別，但這些類別的每一種的化合物量，特別是1991年以來可能比1990年前的類別（OP、氨基甲酸酯、?；孱悺M除蟲菊酯類等，圖4）要少。先導(dǎo)物產(chǎn)生的一個考慮因素是，在現(xiàn)有化學(xué)領(lǐng)域（基于CI）周圍尋找新的化學(xué)空間所需的時間可能與開發(fā)新的殺蟲化學(xué)領(lǐng)域所需時間沒有什么不同。因此，能夠快速進入基于CI的先導(dǎo)物產(chǎn)生的相關(guān)化合物領(lǐng)域的優(yōu)勢可能比預(yù)期的少。在歐洲、日本或美國進行基于CI的研究公司在1991年后很少。因此，一旦發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)領(lǐng)域，可能就會有比過去有更少的基于CI的類似物。此外，在過去27年中，CI啟發(fā)發(fā)現(xiàn)的殺蟲類似物的特性可能要少于此類別的第一個化合物，這進一步說明全新類別化合物的優(yōu)勢。

對自1991年以來ISO殺蟲劑名稱申請時間的分析是衡量近年作物保護工業(yè)新開發(fā)的化學(xué)產(chǎn)品的措施。公開的新殺蟲劑數(shù)量在1993年達到峰值，在接下來的20年中此數(shù)值相對穩(wěn)定，在約25年間（1994-2018年）每年平均3.6個新殺蟲劑，在老的類型殺蟲劑（OP、氨基甲酸酯和擬除蟲菊酯類）淘汰后，每年2.9個。因此，盡管開發(fā)和登記新的作物保護化合物的費用和時間增加，以及許多公司投入大量資源來研究和開發(fā)生物制劑和轉(zhuǎn)基因植物，在過去的20年中，作物保護工業(yè)新殺蟲劑的總產(chǎn)量相對穩(wěn)定。重要的是對發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新殺蟲劑的興趣和需要仍很大，特別是考慮到作為IPM和IRM項目的工具，具有新作用機制的殺蟲劑在市場中的溢價情況。