羅丹

糖尿病作為一種全球性公共衛(wèi)生疾病，預(yù)計(jì)到2040 年將影響6.42 億成年人，而糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥之一，會(huì)影響1/3 的糖尿病患者，并且是成人失明的主要原因[1]，同樣被認(rèn)為是全世界主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。糖尿病對(duì)視網(wǎng)膜血管和腎臟小血管都會(huì)造成損害，最終導(dǎo)致糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）、腎衰竭和失明。目前，國(guó)內(nèi)外有許多研究[2-5]表明，DR 的病情進(jìn)展、治療療效與腎功能密切相關(guān)。綜合了解二者的關(guān)系將對(duì)DR 嚴(yán)重程度的評(píng)估、預(yù)防和治療有著重要的臨床指導(dǎo)意義。

1 DR 與糖尿病腎病（DN）的相關(guān)性

DR 和DN 均為糖尿病的并發(fā)癥，影響大約25.0%的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，二者存在一定聯(lián)系[6]。一項(xiàng)調(diào)查研究[7]顯示，近1/3 的糖尿病患者患有DN，且DN 與DR 病變發(fā)展之間存在顯著關(guān)聯(lián)。在T2DM 中，患者的腎功能損害程度與眼睛損傷程度成正比，且二者存在單向相關(guān)性，這種關(guān)聯(lián)亦有時(shí)間順序，一般腎損傷發(fā)生在視網(wǎng)膜損傷之前[8]。腎功能不全是DR 進(jìn)展和惡化的危險(xiǎn)因素，而患有T2DM 和DR 的患者也易患DN。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，腎小球病變的嚴(yán)重程度與DR 相關(guān)，優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）為3.402，DR 是DN 轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者在病變程度上具有正相關(guān)性，DR 的出現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)DN 患者腎功能損傷的程度和腎臟預(yù)后[10]。同時(shí)，DR 嚴(yán)重程度的增加與腎功能降低及慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，其中，非增殖型DR 的OR 值為2.22，增殖型DR 的OR 值為3.52，DR 的評(píng)估可以提供關(guān)于腎功能和腎病風(fēng)險(xiǎn)的有用信息[11]。二者的相關(guān)機(jī)制研究[12]表明，玻璃體晚期糖基化終產(chǎn)物（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE） 水平與腎功能顯著相關(guān)，其中與預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR） 的r 值為-0.490，與肌酐水平的r 值為0.484，玻璃體sRAGE 可能是與DR 相關(guān)的腎功能障礙有關(guān)的生物標(biāo)志物。

2 DR 與腎功能的相關(guān)性

2.1 DR 與腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的相關(guān)性

在T2DM 中，GFR 降低意味著腎功能惡化，與DR 加重相關(guān)[8]，增殖期DR 患者中可見到GFR 下降[13]。T2DM 患者腎功能與DR、視力損害之間的關(guān)聯(lián)性研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，腎功能輕度異常及不全發(fā)生DR 的風(fēng)險(xiǎn)分別是腎功能正常者的2.47、3.19 倍，其中GFR 與DR 嚴(yán)重程度、網(wǎng)膜平均厚度呈負(fù)相關(guān)，GFR 降低是DR 的危險(xiǎn)因素 （OR=2.72），且GFR 的降低與DR 患病率增加、重度DR 和嚴(yán)重視力損害獨(dú)立相關(guān)，GFR 每下降24.8 ml/（min·1.73m2）發(fā)生DR 的風(fēng)險(xiǎn)增加2.72 倍，提示對(duì)糖尿病患者的GFR 監(jiān)測(cè)可以預(yù)防DR，進(jìn)一步支持了T2DM 患者定期監(jiān)測(cè)GFR 的重要性。血清肌酐和估計(jì)的GFR與DR 的存在和嚴(yán)重程度相關(guān)，穩(wěn)定腎功能可能是T2DM 的新型治療策略[16]。

2.2 DR 與尿白蛋白/肌酐（UACR）的相關(guān)性

目前，臨床上將尿白蛋白/肌酐 （urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）用于定性或定量蛋白尿。UACR 異常的患者DR 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，DR 發(fā)生率與UACR 水平呈顯著正相關(guān)（r=0.724），且UACR 與DR 的關(guān)聯(lián)性比GFR 更好[17-18]，可以作為重要的風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)測(cè)DR[2]，對(duì)于DR 早期診斷和防治有重要意義[18]。國(guó)外有研究[3]顯示，CKD、高UACR 可能與T2DM 患者的DR 相關(guān)，DR 患病率隨UACR 水平的升高而上升。所以，應(yīng)加強(qiáng)UACR 的監(jiān)測(cè)，尤其是老年、糖尿病病程較長(zhǎng)、血壓較高、腰臀比較大的T2DM 患者[18]。

2.3 DR 與尿微量白蛋白（m-ALB）的相關(guān)性

T2DM 患者在合并DR 及典型糖尿病腎小球病變的情況下，若出現(xiàn)尿微量白蛋白（microalbuminuria，m-ALB）異常則預(yù)示著進(jìn)行性腎功能障礙。DR 和白蛋白尿的存在提示T2DM患者的腎功能下降[19]。在增殖型、非增殖型和無(wú)DR 的患者中，m-ALB 水平存在明顯差異。DN 早期DR 的存在與否與腎臟受累無(wú)關(guān)，表明腎臟受累可能發(fā)生在視網(wǎng)膜病變之前，除定期檢查血清尿素氮和肌酐外，還應(yīng)評(píng)估糖尿病患者的m-ALB[20]。國(guó)外有研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，DR 與DN 明顯相關(guān)，CKD 與DR 及有著顯著黃斑水腫的DR、增殖期DR 有關(guān)，尤其是蛋白尿的出現(xiàn)，且m-ALB 與增殖期DR 有關(guān)，建議當(dāng)存在DR時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者的腎臟狀態(tài)。許超等[21]報(bào)道DR Ⅲ～Ⅳ期時(shí)m-ALB 異常優(yōu)勢(shì)明顯高于DR Ⅰ～Ⅱ期6 倍以上，并隨分期的進(jìn)展而迅速增長(zhǎng)，OR 值升至174 或以上，故認(rèn)為DR Ⅲ期可作為各指標(biāo)異常的閾值分期。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，增殖期DR 患者的24 h m-ALB 定量明顯高于非增殖期DR 患者，而非增殖期DR 患者的24 h m-ALB 定量明顯高于非DR 患者，同樣也表明m-ALB 的出現(xiàn)是DR 發(fā)生和發(fā)展的預(yù)警，應(yīng)詳查眼底。但m-ALB 與DR 分期并非同步增加[23]。輕度、中度、重度DR患者中24 h m-ALB 不斷增加，肌酐清除率隨之降低，也表明DR 與DN 之間的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，根據(jù)DR 情況可以預(yù)測(cè)DN 程度[24]。

2.4 DR 與其他相關(guān)腎功能指標(biāo)的相關(guān)性

研究[25-26]表明，T2DM 患者發(fā)生DR 與24 h 尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、血尿素氮等指標(biāo)相關(guān)，且相比于非DR 患者明顯升高；與GFR 不相關(guān)。在DR 合并DN 患者中，視網(wǎng)膜損害程度與24 h 尿蛋白定量水平相關(guān)，但與腎功能損害程度無(wú)明顯相關(guān)性；腎臟損傷病理表現(xiàn)也與視網(wǎng)膜病變呈正相關(guān)性（r=0.458），但與腎功能損傷、尿蛋白水平并不一致[27]。亦有研究[28-30]發(fā)現(xiàn)，血尿酸、血肌酐及血β2 微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG） 水平升高會(huì)增加患DR 的風(fēng)險(xiǎn)，OR 值分別為2.20、0.37、6.29，表明血尿酸每增加1 μmol/L，DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.20 倍，血肌酐每增加1 μmol/L，DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加0.37倍，β2-MG 每增加1 mg/L，DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加6.29 倍；DR 患者體內(nèi)的血清胱抑素C 及β2-MG 異常升高，而血清胱抑素C及β2-MG 與腎功能改變相關(guān)，這些指標(biāo)的檢測(cè)對(duì)DR 的診治也有指導(dǎo)意義。在DN 患者血尿酸水平變化與DR 的相關(guān)性研究中，DN 合并非增殖期及增殖期DR 患者血尿酸水平明顯高于眼底正常的DN 患者，增殖期DR 血尿酸水平明顯高于非增殖期DR，該指標(biāo)的變化可能對(duì)DR 由非增殖期向增殖期發(fā)展起到了推動(dòng)作用[31]。另外，DR 患者血尿素值與視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑呈負(fù)線性相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=-0.46，表明視網(wǎng)膜動(dòng)脈改變可能與腎功能惡化存在關(guān)聯(lián)[32]。

3 DR 治療與腎功能的相關(guān)性

DR 的發(fā)生發(fā)展與腎功能存在相關(guān)性，而DR 的治療與預(yù)后也與之有關(guān)聯(lián)性。有研究[33]發(fā)現(xiàn)，前列地爾聯(lián)合舒洛地特可以協(xié)同將DN Ⅲ～Ⅳ期合并DR Ⅰ～Ⅲ期患者的尿白蛋白排泄率（urinaryalbuminexcretionrate，UAER）從（196.2±11.5） μg 降低至（101.3±9.7）μg，優(yōu)于單用前列地爾或舒洛地特治療，且眼底熒光造影總有效率達(dá)82.5%，明顯高于對(duì)照組的47.5%，此治療方案對(duì)阻止腎功能的惡化及DR 的進(jìn)展可能更有效。另有研究[34]顯示，中成藥糖復(fù)明顆粒也能降低DR 患者的UAER，治療3、6 個(gè)月后的UAER 正常率分別為48.3%、43.4%，均優(yōu)于治療前，該藥可改善腎功能，降低DR 由非增殖期發(fā)展為增殖期的風(fēng)險(xiǎn)。在雷公藤多苷治療中度非增殖期DR 合并DN 的隨機(jī)對(duì)照研究[35]中，3 個(gè)月的治療可以明顯降低患者的蛋白尿，從（2.02±0.42） g/d 降至（1.11±0.31） g/d，維持血清白蛋白水平，從而保護(hù)患者的腎功能。非諾貝特作為一種過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的激動(dòng)劑，具有抑制新生血管形成和改善血管內(nèi)皮作用，治療DR 合并DN 患者42 d 后，視力提高眼數(shù)占總眼數(shù)的81.3%，眼底惡化1 例（7.1%）低于安慰劑治療的對(duì)照組5 例（35.7%），24 h 尿蛋白、腎功能（血肌酐、血尿素氮、尿β2-MG）均較對(duì)照組降低，該藥既可以提高DR 合并DN 患者的視力，又能有效地改善視網(wǎng)膜微循環(huán)和腎血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而保護(hù)眼底和腎功能[36]。二甲雙胍聯(lián)合骨化三醇對(duì)T2DM 患者腎功能及視網(wǎng)膜的保護(hù)作用研究[37]中，治療后的總有效率為93.1%高于對(duì)照組的83.3%；降低UACR、UAER、尿蛋白定量，改善視野及眼底出血，使患者的視力由（4.36±0.23）提高至（4.79±0.18），相比對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羥苯磺酸鈣膠囊聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療DR 及DN 患者臨床療效顯著，治療后總有效率為98.3%高于參照組83.3%，相比參照組，此兩種藥物聯(lián)用既能改善眼底出血、滲出，又能提高視力，同時(shí)降低尿蛋白、血尿素氮、血肌酐水平[38]；羥苯磺酸鈣聯(lián)合黃芪顆粒可以改善DR 合并DN 患者眼底熒光造影結(jié)果，且UACR 水平（336.62±180.15）mg/g 優(yōu)于對(duì)照組（476.49±27.19）mg/g，DN 治療總有效率為98.8%優(yōu)于對(duì)照組的77.5%，眼底治療總有效率為98.8%優(yōu)于對(duì)照組的73.8%[39]，這種聯(lián)合治療方式對(duì)改善患者的眼底病變及腎臟損害更有優(yōu)勢(shì)。

4 小結(jié)

總之，DR 的發(fā)生、病變分期及治療與腎功能相關(guān)指標(biāo)存在明顯的相關(guān)性，尤其是DR 和DN、CKD 之間的關(guān)聯(lián)性，對(duì)GFR、UACR、m-ALB 等指標(biāo)的監(jiān)測(cè)對(duì)DR 的早期診斷與干預(yù)有臨床指導(dǎo)意義，腎功能的改善有助于阻止患者DR 進(jìn)展，提高DR 臨床療效，改善患者生存質(zhì)量。但綜述上述研究成果，也存在個(gè)別結(jié)果的不一致性，可能與研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、檢測(cè)手段差異等有關(guān)，因此大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是必要的，DR 與腎功能相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性仍是值得臨床探索和應(yīng)用的。