施曉萌，王秀華，王莉，雷博

(1.河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003；2.河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，河南 鄭州 450003)

氯喹類藥物磷酸氯喹和羥氯喹由2個(gè)芳香環(huán)組成，同屬于4-氨基喹諾酮類衍生物，因最初應(yīng)用于瘧疾的治療，又被稱為抗瘧藥，但是隨著青蒿素的應(yīng)用，作為瘧疾用藥逐漸減少。氯喹類藥物現(xiàn)常用于皮膚病、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)等疾病的治療[1]。

初步研究顯示，磷酸氯喹對(duì)2019年底爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease-19，COVID-19)有一定的治療效果，目前國家科技部推薦應(yīng)用該藥治療COVID-19。國外同期也在進(jìn)行羥氯喹對(duì)感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)前后預(yù)防的臨床試驗(yàn)，以及對(duì)COVID-19患者治療的臨床試驗(yàn)。有報(bào)道顯示，磷酸氯喹和羥氯喹對(duì)急性呼吸窘迫綜合征相關(guān)冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome associated coronavirus，SARS-CoV)、SARS-CoV-2和其他冠狀病毒具有抑制作用，其中羥氯喹對(duì)SARS-CoV-2的抑制作用相對(duì)較高[2]。隨著磷酸氯喹和羥氯喹用藥的增加，其不良反應(yīng)也成為一個(gè)關(guān)注的焦點(diǎn)。應(yīng)用此類藥物后最常出現(xiàn)的癥狀是心律失常和消化道癥狀，也會(huì)出現(xiàn)皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)的損害。在眼部，視網(wǎng)膜病變是其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至可導(dǎo)致不可逆的視力喪失, 但迄今尚無有效的治療方法[3-4]。因此，認(rèn)識(shí)并早發(fā)現(xiàn)氯喹類藥物導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變，及時(shí)調(diào)整用藥十分重要。

1 氯喹類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和抗病毒機(jī)制

服用磷酸氯喹后1～2 h血中濃度最高，羥氯喹在2～4 h達(dá)峰值。口服后在胃腸道被充分吸收，生物利用度為70%～80%，半衰期為40～60 d。磷酸氯喹和羥氯喹均為水溶性，吸收后可與血漿蛋白結(jié)合，然后再進(jìn)入組織，特別是肝、脾、腎、肺和眼。氯喹類藥物對(duì)色素顆粒有特殊的親和力，容易在眼部富含黑色素的視網(wǎng)膜和葡萄膜中沉積[5-6]。羥氯喹毒性明顯低于磷酸氯喹，可能是由于羥氯喹的羥基部分使其難以通過血-視網(wǎng)膜屏障的緣故[7]。

氯喹類藥物發(fā)揮抗病毒作用的機(jī)制尚不清楚，可能是其通過與糖基化酶結(jié)合，導(dǎo)致病毒粒子蛋白在合成后無法被糖基化修飾，從而喪失持續(xù)侵染能力[8]。也有報(bào)道磷酸氯喹可以堿化吞噬體，將溶酶體的pH值提高至所需的臨界值以上，從而阻止B型流感病毒的脫殼[9]。其還可能通過干擾其細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)的末端糖基化發(fā)揮抗病毒作用，從而有效防止急性呼吸窘迫綜合征相關(guān)冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome associated coronavirus，SARS-CoV)導(dǎo)致的疾病[10]。新型冠狀病毒與SARS-CoV相似，主要通過和ACE2結(jié)合入侵細(xì)胞[11]。

2 氯喹類藥物眼毒性的臨床表現(xiàn)

氯喹類藥物的眼毒性主要表現(xiàn)在角膜和視網(wǎng)膜。眼毒性是目前限制羥氯喹使用的重要原因之一[1]。

2.1 角膜沉積 角膜沉積是羥氯喹中毒最早出現(xiàn)的變化之一，病變局限于角膜上皮。通過裂隙燈檢查可以觀察到彌漫性點(diǎn)狀混濁或聚集在角膜中央下方，呈放射狀、漩渦狀排列。角膜水腫是最早期或最輕型的改變。停藥后角膜沉著物消失，不遺留角膜的損害[1,12]。

2.2 視網(wǎng)膜病變 在用藥早期，羥氯喹的毒副作用并不明顯，眼部可保持正常。隨著藥物逐漸累積，患者可逐漸出現(xiàn)視力下降、視野缺損、視網(wǎng)膜上點(diǎn)狀、斑狀或團(tuán)狀的色素沉積、視網(wǎng)膜血管變細(xì)以及病變晚期黃斑區(qū)典型的牛眼樣外觀等。有些患者還會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮[3]。

3 氯喹類藥物視網(wǎng)膜毒性機(jī)制

盡管羥氯喹的毒性機(jī)制被廣泛研究，但對(duì)于引起視網(wǎng)膜病變的機(jī)制仍不清楚。有一種理論認(rèn)為，視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞的新陳代謝導(dǎo)致光感受器細(xì)胞外節(jié)的吞噬功能紊亂，從而引起RPE的退行性改變，導(dǎo)致光感受器降解和脂褐素堆積。這些代謝效應(yīng)可能導(dǎo)致以羥氯喹毒性為特征的慢性損傷[13]。另一種理論認(rèn)為，羥氯喹在體內(nèi)的代謝緩慢，同時(shí)對(duì)富含黑色素的組織有很高的親和力，可以在RPE不斷沉積并形成不可逆的結(jié)合物。這些結(jié)合物首先引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的變性，同時(shí)影響RPE細(xì)胞和光感受器細(xì)胞的代謝，結(jié)合物長(zhǎng)期積累可導(dǎo)致光感受器細(xì)胞凋亡和RPE細(xì)胞的遷移[1,3,13]。

4 檢測(cè)方法

4.1 視野 早期視網(wǎng)膜病變很難被觀察到，所以視功能檢測(cè)在病變發(fā)生早期起著重要作用[14]。目前有很多新的檢查方法被推薦應(yīng)用于服用羥氯喹的患者，但在臨床實(shí)踐中視野檢查仍然是最容易進(jìn)行的篩查手段。Amsler表和Humphrey靜態(tài)視野分析是最常用的視野檢測(cè)方法。Amsler表的優(yōu)點(diǎn)是高效、廉價(jià)，具有可重復(fù)性，并且患者學(xué)習(xí)后可以自行檢測(cè)[12]。美國眼科協(xié)會(huì)建議采用10-2程序、白色視標(biāo)進(jìn)行視野檢測(cè)。通過白色視標(biāo)更容易發(fā)現(xiàn)細(xì)微改變。羥氯喹性視網(wǎng)膜病變一般最早發(fā)生于黃斑中心凹旁，即使中心凹旁出現(xiàn)1個(gè)暗點(diǎn)也非常有臨床意義[3,15]。

4.2 光學(xué)相干斷層掃描成像(optical coherence tomography，OCT) OCT是一種無創(chuàng)、快速的形態(tài)學(xué)檢查。Marmor等[16]發(fā)現(xiàn)羥氯喹視網(wǎng)膜病變?cè)缙诔霈F(xiàn)黃斑區(qū)顳下方橢圓體帶和視錐細(xì)胞的損害，然后進(jìn)展至中心凹旁外核層，最后可見RPE損害。SD-OCT較以往OCT分辨率高，當(dāng)出現(xiàn)典型性的局部視網(wǎng)膜變薄時(shí)，即可確定已經(jīng)出現(xiàn)了視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)[15]。有研究顯示，服用羥氯喹5 a以上的患者視野正常時(shí)，OCTA可以顯示出黃斑旁顳側(cè)深血管叢密度降低。雖然這一結(jié)果只能從OCTA獲得，但可能有助于早期發(fā)現(xiàn)羥氯喹所致視網(wǎng)膜病變[17]。也有研究顯示，EnfaceOCT可能有助于監(jiān)測(cè)羥氯喹視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展[18]。

4.3 眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，F(xiàn)AF) FAF能夠顯示RPE細(xì)胞中脂褐素的水平和分布情況，依此可評(píng)價(jià)RPE細(xì)胞的代謝狀況。 高熒光對(duì)應(yīng)因代謝功能障礙引起的脂褐素的堆積，低熒光表明光感受器或色素上皮的丟失。羥氯喹視網(wǎng)膜病變的FAF異常高熒光早于低熒光，最初局限于后極部中心凹周圍區(qū)域，后期可進(jìn)展至中心凹[19]。

4.4 多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram，mfERG)mfERG主要反映了后極部視網(wǎng)膜的局部功能，對(duì)診斷黃斑部疾病有重要意義，也可以記錄黃斑中心凹周圍或黃斑外早期異常。Maturi等[20]提出服用羥氯喹的患者mfERG振幅降低出現(xiàn)在4個(gè)區(qū)域，即旁中心區(qū)、中心凹、周邊視網(wǎng)膜和全視網(wǎng)膜，其中旁中心凹是最常見的受影響區(qū)域。

4.5 圖形視覺誘發(fā)電位(pattern visual evoked potential，PVEP) PVEP常用于視神經(jīng)和視路疾病的功能診斷，可作為使用抗瘧藥物患者早期視功能損害的檢測(cè)指標(biāo)之一[21]。有文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)期服用羥氯喹可以引起視神經(jīng)的損害。行PVEP檢查可見潛伏期延長(zhǎng)，振幅下降，但在停藥后可恢復(fù)正常。早期眼底、視力及視野檢查均無異常時(shí)PVEP可能出現(xiàn)異常，提示這可能是一項(xiàng)較為敏感的檢查方法[22]。

5 氯喹類藥物的發(fā)病率及風(fēng)險(xiǎn)因素

5.1 發(fā)病率 羥氯喹視網(wǎng)膜病變發(fā)生率為0.08%～0.5%[23]。使用新技術(shù)發(fā)現(xiàn)服用羥氯喹超過5 a的患者，視網(wǎng)膜病變的患病率約為7.5%[24]。

5.2 風(fēng)險(xiǎn)因素 羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)因素可分為藥物相關(guān)因素和患者相關(guān)因素。藥物相關(guān)因素中每日最大劑量(>400 mg·d-1或6.5 mg·kg-1)、累積劑量(>1 000 g)、療程(>5 a)是最重要的影響因素。每日劑量為4.0～5.0 mg·kg-1的患者，5 a的毒性風(fēng)險(xiǎn)低于1%，10 a的風(fēng)險(xiǎn)低于2%，但20 a后增加到近20%[24-25]。此外，若同時(shí)服用他莫昔芬等藥物則風(fēng)險(xiǎn)增加?；颊呦嚓P(guān)因素包括肥胖、瘦弱的老年患者和肝腎功能損害的患者[15]。

6 推薦用藥劑量及隨訪

6.1 推薦用藥劑量 最新指南推薦羥氯喹使用劑量≤5.0 mg·kg-1·d-1(實(shí)際體質(zhì)量)，相當(dāng)于氯喹2.3 mg·kg-1·d-1[25]。也有建議采用交替日劑量?jī)?yōu)化每日劑量，如每日400 mg和200 mg交替使用，可達(dá)到300 mg·d-1的有效劑量[3]。但應(yīng)注意即使是推薦的用藥劑量，長(zhǎng)期服用仍有可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性。

6.2 隨訪 對(duì)于氯喹類藥物引起的視網(wǎng)膜病變的機(jī)制尚不清楚，也沒有有效的治療方法，因此早期發(fā)現(xiàn)十分重要。羥氯喹視網(wǎng)膜病變見于長(zhǎng)期用藥且累積劑量較大者。早期的氯喹相關(guān)視網(wǎng)膜病變停藥后可能恢復(fù)正常，但晚期病變常常不能逆轉(zhuǎn)。因此，對(duì)于服用羥氯喹的患者，要保持隨訪。早期發(fā)現(xiàn)眼部癥狀、及時(shí)調(diào)整用藥劑量可以減少和預(yù)防視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。美國眼科協(xié)會(huì)建議在治療的第1年進(jìn)行眼底檢查以排除視網(wǎng)膜黃斑病變。如果視網(wǎng)膜正常且用藥劑量在接受范圍無額外危險(xiǎn)因素，5 a內(nèi)不需要進(jìn)行眼科檢查。但用藥超過5 a的患者應(yīng)每年接受眼科檢查。對(duì)于具有高危因素的患者(包括年齡>60歲，用藥時(shí)間>5 a，每日劑量>250 mg，累計(jì)劑量>460 g，合并肝或腎疾病或其他眼底病變)，應(yīng)盡早進(jìn)行相關(guān)眼部檢查(至少每年1次)[15,26]。若用藥過程中出現(xiàn)眼部癥狀，應(yīng)及時(shí)就診。

7 氯喹類藥物治療COVID-19

磷酸氯喹的毒性高于羥氯喹，目前用這兩種藥物治療COVID-19的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。一項(xiàng)小樣本量的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，羥氯喹與COVID-19患者病毒載量降低或消失相關(guān)[27]。隨著樣本量的增加和對(duì)羥氯喹治療COVID-19機(jī)制的研究，可對(duì)比羥氯喹與磷酸氯喹的療效和不良反應(yīng)。在我國，正在探索磷酸氯喹治療COVID-19的使用劑量。第7版新冠肺炎診療方案已對(duì)磷酸氯喹的使用劑量做出了調(diào)整。對(duì)于正常人，該累積劑量及使用周期不足以引起視網(wǎng)膜病變。

8 小結(jié)

隨著氯喹類藥物可能的新用途的發(fā)現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)對(duì)服用羥氯喹和磷酸氯喹的患者做出全面特別是眼部的評(píng)估。眼科醫(yī)生若要停止用藥時(shí)應(yīng)咨詢內(nèi)科醫(yī)生的意見，而內(nèi)科醫(yī)生在指導(dǎo)患者用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)建議患者做眼科隨訪。應(yīng)當(dāng)在掌握使用指征的情況下規(guī)范應(yīng)用氯喹類藥物，減少和杜絕眼毒性尤其是視網(wǎng)膜毒性的發(fā)生。

doi:10.1093/cid/ciaa237.

doi:10.3760/cma.j.issn.115989-20200316-00173.

doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.