王澤寧 朱苗娟 任海軍

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是一種常見(jiàn)于老年患者的創(chuàng)傷相關(guān)疾病。CSDH的治療首選手術(shù)治療，而鉆孔引流是最常用的手術(shù)方式，它可以快速解除血腫對(duì)腦組織的壓迫，從而解決因顱壓升高而引起的一系列相關(guān)癥狀。但是有研究發(fā)現(xiàn)CSDH鉆孔引流術(shù)后的復(fù)發(fā)率為10.7%～14%，死亡率為3.5%～12%[1-3]。鉆孔引流術(shù)后存在著高復(fù)發(fā)和高死亡的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)術(shù)后也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括硬腦膜下、腦室內(nèi)、硬腦膜外的出血和顱內(nèi)感染，顱內(nèi)壓的突然增高和急性腦水腫。如果不及時(shí)救治，會(huì)導(dǎo)致腦疝，危及患者生命。因此，需要發(fā)現(xiàn)有效的藥物來(lái)預(yù)防這些情況發(fā)生，從而改善患者預(yù)后[4-7]。阿托伐他汀被認(rèn)為是治療CSDH的有效藥物之一。因此本文就阿托伐他汀治療CSDH的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 阿托伐他汀治療CSDH

阿托伐他汀的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)含有一個(gè)氮雜環(huán)和苯環(huán)，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀有抗血管生成效應(yīng)，可以抑制血管 內(nèi)皮生 長(zhǎng)因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF），同時(shí)也具有抗炎作用，減少腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）的生成，從而達(dá)到治療的效果[8-9]。一項(xiàng)基礎(chǔ)研究還發(fā)現(xiàn)，在大鼠創(chuàng)傷性顱腦損傷后使用1mg/（kg·d）劑量的辛伐他汀可以顯著減少激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量[10]。因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥細(xì)胞，此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明他汀類藥物也許能通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的作用進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，改善患者的預(yù)后。這些廣泛的影響使得我們很難知道阿托伐他汀治療CSDH的確切機(jī)制。目前的一些研究表明阿托伐他汀在臨床上治療CSDH是有效的[11-14]。下面將從以下三個(gè)方面對(duì)阿托伐他汀治療CSDH的有效性進(jìn)行分析。

1.1 阿托伐他汀對(duì)CSDH體積的影響在保守治療中，減少血腫量是治療CSDH的關(guān)鍵。如果阿托伐他汀能夠有效地減少血腫體積，會(huì)在CSDH的治療中有重要作用。首先一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明在CSDH大鼠模型中，阿托伐他汀治療組相較于生理鹽水組，血腫體積有明顯減少，同時(shí)大鼠神經(jīng)功能情況得到改善，且發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以抑制TNF-α和IL-6以及VEGF基因的表達(dá)[15]。此外有4項(xiàng)臨床研究描述了這一點(diǎn)。WANG等[11]給予劑量為20 mg/d的阿托伐他汀治療CSDH，療程為1～6個(gè)月。在治療的第1個(gè)月內(nèi)，血腫體積從(48.70±20.38)mL 降至(16.64±14.28)mL，樣本量為22例。XU等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，給予同樣劑量（20 mg/d）的治療，在口服給藥的第1個(gè)月內(nèi)，血腫體積從(20.83±4.49)mL減少至 (11.40±4.46)mL，樣本量為7例。另一項(xiàng)回顧性研究則納入GCS評(píng)分13～15分的12例病例，在給予阿托伐他汀治療后3個(gè)月血腫消退率為75%，而對(duì)照組為42%，同時(shí)服用阿托伐他汀組僅有2例需要再次手術(shù)，而對(duì)照組則有7例[16]。這初步表明在某些CSDH患者中完全可以用阿托伐他汀進(jìn)行保守治療而不行手術(shù)治療。在一項(xiàng)較大規(guī)模的II期臨床試驗(yàn)中表明，接受阿托伐他汀治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，血腫體積下降幅度更大。服用阿托伐他汀的患者比服用安慰劑的患者平均血腫體積降低12.55 mL，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)該研究表明阿托伐他汀可能對(duì)≥65歲或血腫體積≥30 mL的患者更有效[13]。此外，有研究表明阿托伐他汀+小劑量糖皮質(zhì)激素在減少CSDH患者血腫體積比單純阿托伐他汀更有效[17-18]。這些結(jié)果需要在隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)。雖然外文期刊已經(jīng)發(fā)表了一些關(guān)于阿托伐他汀治療CSDH療效的研究，但這些研究給予的劑量是一致的?？诜?0 mg/d阿托伐他汀1～3個(gè)月是目前阿托伐他汀治療的最主要選擇[11-13]，因?yàn)檫@個(gè)劑量運(yùn)用于高脂血癥患者時(shí)副作用最小。之前有研究發(fā)現(xiàn)口服阿托伐他汀80 mg/d可增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[19]。而國(guó)內(nèi)一些研究表明服用較高劑量（40 mg/d）阿托伐他汀治療CSDH會(huì)具有更顯著的療效，血腫體積、復(fù)發(fā)率及神經(jīng)功能改善情況均具有更明顯優(yōu)勢(shì)[20]。目前國(guó)內(nèi)外使用阿托伐他汀治療CSDH時(shí)對(duì)劑量，療程等無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究將治療劑量，療程等納入研究范圍，從而達(dá)到最佳的治療效果。

1.2 阿托伐他汀對(duì)CSDH復(fù)發(fā)率的影響CSDH患者腦腫脹不完全，即使在血腫完全清除后，也伴有硬膜下間隙的長(zhǎng)期存在。因此，CSDH患者的復(fù)發(fā)率較高。阿托伐他汀能否有效降低復(fù)發(fā)率成為研究的焦點(diǎn)。WANG等[11]首先報(bào)告了23名參與者接受阿托伐他汀治療。他們研究表明在阿托伐他汀干預(yù)后隨訪中有1名患者因病情惡化而接受手術(shù)，血腫體積增加，其余22名患者癥狀改善，沒(méi)有復(fù)發(fā)。與此同時(shí)，一項(xiàng)有102名患者參與的研究表明，阿托伐他汀作為手術(shù)輔助用藥可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或延長(zhǎng)復(fù)發(fā)血腫的時(shí)間[12]。但是這些研究樣本量較小，還需更多隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)其減少?gòu)?fù)發(fā)的有效性。最新的一項(xiàng)薈萃分析[21]結(jié)果顯示，與未接受阿托伐他汀治療的CSDH患者相比，無(wú)論是手術(shù)患者還是未手術(shù)患者，阿托伐他汀均能有效降低需要手術(shù)治療的復(fù)發(fā)率 (OR=0.30,95%CI=0.19～0.48,P＜0.00001)，提高患者神經(jīng)功能恢復(fù)率 (OR=1.75,95%CI=1.08～2.83,P=0.02)。此項(xiàng)研究結(jié)果表明慢性硬膜下血腫患者接受阿托伐他汀治療后可改善預(yù)后。此外，阿托伐他汀還可以改善神經(jīng)功能恢復(fù)。初步的這些研究表明阿托伐他汀可以減少CSDH的復(fù)發(fā)率，還需進(jìn)一步的研究來(lái)提供充分的循證學(xué)依據(jù)。

1.3 阿托伐他汀對(duì)CSDH手術(shù)患者的影響CSDH的一線治療為手術(shù)治療，故可選擇阿托伐他汀作為術(shù)后輔助用藥這一治療方案。那么阿托伐他汀作為手術(shù)輔助用藥是否有效？TANG等[22]的研究表明，在接受單獨(dú)手術(shù)的120名患者中復(fù)發(fā)率為15%，而在接受手術(shù)并在圍手術(shù)期接受阿托伐他汀治療的125名患者中僅有4.8%的患者復(fù)發(fā)，二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)研究表明，阿托伐他汀組術(shù)后改善率為97.4%(38/39)，而單純手術(shù)治療組為 80.9%(51/63)，這也說(shuō)明阿托伐他汀作為手術(shù)的輔助藥物產(chǎn)生了有益的效果[12]。劉超等[23]的臨床試驗(yàn)分為實(shí)驗(yàn)組（鉆孔引流術(shù)后給予20 mg/d阿托伐他汀，連續(xù)服用2個(gè)月）和對(duì)照組（僅行鉆孔引流術(shù)），其結(jié)果顯示治療后2個(gè)月實(shí)驗(yàn)組患者的血腫量低于對(duì)照組,而且實(shí)驗(yàn)組患者治療后1周顱內(nèi)積氣量,引流管留置時(shí)間、住院周期均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這表明與單純使用鉆孔引流術(shù)比較,鉆孔引流術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療CSDH更能促進(jìn)殘留血腫吸收,降低顱內(nèi)積氣量,改善患者預(yù)后。此外，國(guó)內(nèi)的一些其他研究人員對(duì)聯(lián)合治療進(jìn)行了大量對(duì)照研究，其大部分結(jié)果顯示術(shù)后輔助用藥可減少?gòu)?fù)發(fā)和改善患者預(yù)后。結(jié)合目前的研究現(xiàn)狀，阿托伐他汀治療CSDH可能是有效的，但是單純應(yīng)用阿托伐他汀治療CSDH的臨床效果及適應(yīng)證都尚未明確，故手術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀這一治療方案也許是目前最佳治療選擇。但聯(lián)合治療的研究目前存在病例數(shù)少、研究范圍小的缺陷。目前亟待一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)化研究的結(jié)果，希望能對(duì)阿托伐他汀作為輔助用藥的有效性提供一個(gè)更可靠的答案。同時(shí)有望在世界范圍內(nèi)建立一個(gè)慢性硬膜下血腫國(guó)際合作研究計(jì)劃，這對(duì)未來(lái)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和產(chǎn)生基于證據(jù)的指南有積極的促進(jìn)作用[24]。

2 總結(jié)與展望

隨著人口老齡化問(wèn)題的加重，CSDH的發(fā)病率會(huì)日益上升，這使得CSDH的治療成為一項(xiàng)挑戰(zhàn)。目前初步的一些研究表明，阿托伐他汀治療CSDH是有效的，我國(guó)多家醫(yī)院也已聯(lián)合在2018年12月份開(kāi)展阿托伐他汀治療CSDH的二期臨床試驗(yàn)。在以后的研究過(guò)程中可以將藥物劑量，療程等進(jìn)行深入探討，從而為阿托伐他汀治療CSDH提供更充分的臨床證據(jù)。