岳宇嬌 徐平

睡眠剝奪（sleep deprivation）是指因自身原因或者環(huán)境因素無法滿足正常睡眠需要，表現(xiàn)為睡眠時間不足或睡眠質量下降。睡眠剝奪可導致嚴重的健康問題，包括增加腦卒中、肥胖、糖尿病、腫瘤、認知功能損害、骨質疏松癥、心血管疾病患病及死亡風險，增加車禍發(fā)生率及醫(yī)療失誤率等[1-2]。隨著社會生活節(jié)奏加快、工作學習壓力上升、夜生活豐富以及電子網絡產品使用增加，睡眠剝奪在現(xiàn)代社會尤其是年輕人中已成為普遍存在的現(xiàn)象[3]。目前臨床缺乏有效反映睡眠剝奪嚴重程度的血液學生物標志物，且睡眠剝奪造成損害的機制尚不清楚。本文就睡眠剝奪的血液生物學指標研究進展作一綜述，主要包括免疫系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)以及神經系統(tǒng)等方面相關指標，為進一步探索其損傷機制提供依據。

1 免疫系統(tǒng)指標

1.1 免疫細胞在生理情況下，睡眠覺醒周期伴隨著循環(huán)的免疫細胞數量改變。睡眠剝奪對免疫系統(tǒng)影響顯著，睡眠剝奪的方式不同，研究結果也有差異。急性睡眠剝奪引起免疫細胞數量、分布和功能改變，急性睡眠剝奪后外周血中性粒細胞總數升高、成熟中性粒細胞比例減少[4-5]。短期睡眠剝奪使自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）數量和活性一過性升高，恢復睡眠后NK細胞數量和功能又逐漸恢復到原來水平[6]。急性睡眠剝奪所引起的免疫細胞改變可能與急性應激導致下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）激活有關，然而亞急性及慢性睡眠剝奪對免疫系統(tǒng)影響與HPA軸激活的相關性并不明顯。如亞急性睡眠剝奪 （連續(xù)1周睡眠時間＜7 h/d），健康受試者 CD4+T細胞減少[7]，這可能與 HPA軸受抑制有關；慢性睡眠剝奪（連續(xù)3周睡眠時間＜7 h/d）后，結果T細胞功能增強，而NK細胞功能卻下降，但皮質醇水平無明顯改變[8]。由于這些研究均未連續(xù)每天多個時間點采血分析，沒有針對每名個體的睡眠時間進行校正，研究期間未考慮是否有未察覺的感染等因素影響，結果可能存在一定偏倚，故未來研究需要更加嚴格的條件控制。

1.2 炎癥因子在健康人群睡眠研究中，研究最多的細胞因子是急性期細胞因子，如白介素-6（interleukin 6，IL-6）、白介素-8 （interleukin 8，IL-8）、 腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） 和白介素-1 （interleukin 1，IL-1）。 睡眠剝奪后外周血中 IL-6、IL-8、TNF-α 及 IL-1水平升高[9-12]，這可能因為活性氧、核苷（如三磷酸腺苷）和熱休克蛋白等在覺醒期間積累，導致促炎細胞因子增加，激活免疫細胞，同時激活信號轉導和轉錄活化蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT） 家族蛋白[13]。這在分子信號通路水平反映了睡眠剝奪可能增加炎癥性疾病和某些癌癥的患病風險。

1.3 C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）CRP是急性期反應蛋白，CRP是由IL-6作用于CRP轉錄基因而誘導產生，CRP與睡眠聯(lián)系廣泛。睡眠剝奪會導致循環(huán)中CRP升高，脂肪細胞中IL-6釋放可刺激肝臟釋放CRP，CRP升高可能與IL-6升高有關[14]。但有趣的是最近一項meta分析發(fā)現(xiàn)，睡眠時間縮短（睡眠時間＜7 h/d），與CRP水平升高有關，而與IL-6升高無關，長期睡眠時間縮短與CRP和IL-6升高均有關[15]。

2 代謝相關指標

2.1 糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）睡眠剝奪與糖尿病之間有密切聯(lián)系，不管是健康人群試驗研究還是流行病學調查研究都表明，睡眠不足會降低胰島素敏感性和增加2型糖尿病的患病風險[16-17]。在針對糖尿病人群的橫斷面研究中，對患者進行Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale,ESS）評分發(fā)現(xiàn)，ESS與HbA1c水平呈正相關（R=0.143，P＜0.001）[18]。睡眠剝奪導致糖代謝紊亂，與肥胖和2型糖尿病關系密切，如神經內分泌代謝路徑改變、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、游離脂肪酸增多、交感神經活動增強等病理生理因素，在睡眠剝奪后都可能導致糖耐量下降和能量平衡失調，其最基本的原因可能是生物鐘節(jié)律影響代謝節(jié)律[19-20]。

2.2 食欲素-A食欲素是由下丘腦神經元分泌的神經肽，有食欲素-A和食欲素-B兩種。食欲素通過激活食欲素能神經元在睡眠-覺醒周期中發(fā)揮調節(jié)作用，食欲素能神經元減少與發(fā)作性睡病密切相關[21]。失眠癥患者的食欲素-A水平顯著高于正常睡眠者，且其水平升高與失眠的病程和嚴重程度有關[22]。王忠等[23]的研究也證實睡眠剝奪可以升高血食欲素-A的水平。食欲素能神經元終末投射到腹外側視前區(qū) （ventrolateral preoptic area，VLPO）， 該區(qū)涉及睡眠-覺醒轉換，正常睡眠情況下，食欲素-A可有效促進覺醒，但慢性睡眠剝奪后VLPO對食欲素-A反應下降，不能有效促進覺醒[24]。

2.3 瘦素瘦素由脂肪細胞分泌，主要調節(jié)能量代謝活動，血中瘦素的生理節(jié)律受性別、發(fā)育、進食、空腹、睡眠、肥胖和內分泌激素調節(jié)。早前研究發(fā)現(xiàn)，無論急性睡眠剝奪[25]，還是慢性睡眠限制[26]，均會導致血中瘦素水平下降。然而也有研究表明睡眠剝奪后瘦素水平并無明顯變化[27]，但由于該研究選擇的是肥胖受試者，其睡眠時間和質量可能存在很大差異，所以結果可能存在偏倚。另一項以443名警察為對象的橫斷面研究表明，睡眠時間平均不足5 h和睡眠時間超過8 h受試者的瘦素水平均高于平均睡眠5～7 h者[28]。近期一項由14名健康男性受試者參與的非隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，在能量攝入充足、能量消耗減少、食欲和饑餓感沒有變化的條件下，予以受試者每晚限制睡眠4 h，共限制5個晚上后，其血瘦素水平均升高[29]。睡眠剝奪導致的瘦素水平升高可通過補充睡眠方式恢復[30]?？傊?，由于睡眠剝奪方式、睡眠時程、剝奪時環(huán)境（實驗室內或是家里）、參與者體重指數、性別、食物及活動等因素不同，研究結果差異很大，所以未來的研究應該更嚴格控制這些影響因素。

2.4 1型前膠原氨基末端肽（N-terminal propeptide of type I procollagen,P1NP）P1NP是骨形成的一種特異性標記物。骨骼代謝受生物鐘節(jié)律精細調節(jié)[31]，睡眠剝奪會干擾生物鐘節(jié)律，從而干擾骨代謝。近期研究發(fā)現(xiàn)，在排除光照、飲食、運動的影響后，經睡眠剝奪的被試血P1NP水平降低，且年輕人比老年人下降更明顯[32]。年齡45歲以上女性睡眠時間減少（睡眠時間＜6 h），更容易出現(xiàn)全身及各部位區(qū)域骨密度降低[33]。睡眠剝奪導致骨形成減少及骨密度下降，可能與睡眠剝奪導致的日間睡眠過多而戶外活動減少、光照減少，從而維生素D水平下降有關。

3 神經系統(tǒng)指標

3.1 腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）腦源性神經營養(yǎng)因子是神經營養(yǎng)生長因子家族成員之一，在多個腦區(qū)參與神經元可塑性調節(jié)。血BDNF水平與患者失眠嚴重程度密切相關[34]。近期研究表明，失眠患者中短睡眠時間組（睡眠時間＜6 h/d）血BDNF水平相對于失眠患者正常睡眠時間組 （睡眠時間≥6 h/d）明顯下降[35]。而另一項研究顯示，受試者經急性睡眠剝奪后血BDNF濃度相對于正常睡眠組更高，這可能與急性睡眠剝奪導致適應性改變有關，如大腦通過補償性機制而維持因睡眠缺失導致的認知功能下降[36]。然而，由于睡眠剝奪引起的相關神經化學變化機制仍不清楚，其潛在聯(lián)系需要更深入研究。

3.2 神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）和S100鈣結合蛋白B（S100 calcium binding protein B，S-100B）NSE和S-100B通常存在于神經元和膠質細胞的細胞質中。而血液中這些因子濃度增加可能提示神經元損傷、血腦屏障功能受損，或兩者兼有。一項健康青年男性受試者參與的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，在一夜完全睡眠剝奪后，受試者血液循環(huán)中NSE和S-100B濃度較正常睡眠時升高[37]。但由于相關研究較少，血清NSE和S-100B升高是否主要由神經元損傷、血腦屏障功能受損所致，還是與白細胞等非神經細胞基因表達增加有關，還有待進一步研究。

3.3 淀粉樣蛋白 β（amyloid-β，Aβ）阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是以進行性學習記憶障礙為特征的老年性神經退行性疾病，Aβ在AD發(fā)生發(fā)展過程中起著關鍵作用，目前大多數學者認為Aβ的產生和清除失衡導致AD的發(fā)生和發(fā)展[38]。睡眠有利于腦代謝產物清除和腦功能恢復，睡眠剝奪可導致血漿Aβ40升高，以及Aβ42/Aβ40比值降低，其機制可能與AD的氧化應激增強和外周Aβ清除功能受損有關[39]。

4 其他指標

血漿睪酮水平呈晝夜節(jié)律變化，在睡眠時達到高峰，睪酮的增加依賴于睡眠，而不是晝夜節(jié)律[40]。一項小樣本健康男性前瞻性隨機交叉研究顯示，睡眠剝奪可導致血漿睪酮水平下降，而老年男性睪酮水平下降更為顯著[41]。其機制可能與睡眠剝奪引起垂體性腺功能減退有關[42]。

5 小結

綜上所述，睡眠剝奪可導致HPA軸激活，血IL-6、TNF-α、IL-1水平可有效反映睡眠剝奪后機體炎癥應激反應的程度。而P1NP有希望用于評估睡眠剝奪對骨代謝影響嚴重程度，以及評估睡眠干預治療后的效果。睡眠活動在中樞神經系統(tǒng)功能中起著至關重要的作用[43]，睡眠剝奪使神經細胞持續(xù)興奮，從而產生興奮毒性作用而損傷神經細胞，血BDNF、NSE、S-100B水平在反映神經損傷程度方面具有較大可能性。血食欲素-A水平則有望成為失眠嚴重程度的生物標記物。盡管睡眠剝奪相關生物標志物應用于臨床還需要進一步研究，但這將是理解睡眠剝奪所導致的病理生理變化的重要一步。未來研究除了探索睡眠剝奪的潛在生物標記物及其臨床應用，還需要更進一步探究睡眠剝奪引起病理生理改變的相關機制。